胃癌根治術后腹腔恒溫熱灌注聯合全身化療的臨床療效研究

王啟船，屈中玉，張 輝，陶海云，劉 越，李 果，萬里新

(河南省南陽市中心醫院腫瘤內科一病區 473009)

胃癌根治術后腹腔恒溫熱灌注聯合全身化療的臨床療效研究

王啟船，屈中玉，張 輝，陶海云，劉 越，李 果，萬里新△

(河南省南陽市中心醫院腫瘤內科一病區 473009)

目的 觀察并探討晚期胃癌腹腔轉移腹腔恒溫熱灌注(HPPC)聯合姑息化療方案的臨床療效及對生存質量、術后復發率的影響。方法 回顧性分析該院2012年1月至2015年12月間接收晚期胃癌腹腔轉移的104例患者資料，接受姑息化療治療方案者50例(對照組)，接受HPPC+姑息化療方案者54例(聯合組)。采用電化學發光法、雙抗體夾心酶聯免疫吸附試驗分別檢測兩組治療前后腫瘤標志物癌胚抗原(CEA)、糖蛋白抗原19-9(CA19-9)、血管內皮生長因子(VEGF)的水平，統計分析兩組化療期間藥物不良反應與化療結束后臨床療效、腫瘤標志物、生存質量變化情況，記錄4年隨訪期間兩組復發、轉移與生存情況。結果 兩組化療后腫瘤標志物與VEGF水平較術前明顯下降，且聯合組化療后CEA 、CA19-9、VEGF水平明顯低于對照組，差異有統計學意義(P<0.05)。兩組化療后生存質量、治療療效、預后比較差異均有統計學意義(P<0.05)。結論 晚期胃癌腹腔轉移行HPPC治療有利于治療后改善生存質量與提高遠期生存率。

胃腫瘤；輸注，胃腸外；高溫，誘發；腹腔恒溫熱灌注化療；療效；生活質量

胃癌居我國消化道惡性腫瘤發病率之首，根治性手術是最佳治療手段，但胃癌術后仍有50%～60%的患者會發生局部復發、種植轉移或遠處轉移[1]。腹腔熱灌注化療(hyperthermic peritoneal perfusion chemotherapy,HPPC)是根據癌細胞與正常細胞對溫度的耐受性差異及對化療藥物的熱增敏效應設計出的集熱療、化療、低滲沖洗于一體的腫瘤治療方法[2]。該療法通過向腹腔內持續灌注化療藥物并利用灌注液的機械沖刷作用清除脫落的癌細胞和微小轉移灶，目前已廣泛應用于大腸癌、肝癌、卵巢癌等各種實體瘤的治療，并表現出明顯優勢。本研究對晚期胃癌腹腔轉移行HPPC+姑息化療方案治療，并與單純化療的效果進行了對比研究，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇本院消化腫瘤科2012年1月至2015年12月間接受晚期胃癌腹腔轉移的104例患者，其中，接受姑息化療治療方案者50例(對照組)，接受HPPC+姑息化療方案者54例(聯合組)。對照組中男30例，女20例，年齡45～68歲；腺癌20例，鱗腺癌17例，黏液腺癌8例，印戒細胞癌5例；腫瘤細胞人類表皮生長因子受體-2(HER-2/neu)高表達(+++及以上)13例。聯合組男32例，女22例，年齡44～67歲；腺癌24例，鱗腺癌13例，黏液腺癌8例，印戒細胞癌9例；HER-2/neu高表達11例。兩組患者一般資料差異無統計學意義(P>0.05)，具有可比性。病例入選標準：晚期胃癌腹腔轉移患者；年齡小于70歲；病理學檢查確定胃癌；卡氏(KPS)評分大于或等于65分；預計生存期大于6個月；Child-pugh分級A級或B級；簽訂治療隨訪協議。排除標準：化療禁忌證者；術前造血功能異常者；不耐受化療方案者；合并有腦轉移患者及隨訪期間失訪者。本研究患者均知情同意。

1.2 方法

1.2.1 對照組 化療前靜脈推注鹽酸格拉司瓊10 mg，紫杉醇 135 mg/m2(1 d)，順鉑DDP 70 mg/m2(分2～3 d)，均采用靜脈滴注方式，每21天為1個化療周期，連續化療4個周期。

1.2.2 聯合組 置熱灌注管路，由廣東百合醫療科技股份有限公司提供的一次性無菌腹腔引流導管11G(艾貝爾)，術后當日采用吉林省邁達醫療器械有限公司提供的RHL-2000A型體外循環熱灌注機進行腹腔循環熱灌注化療，紫杉醇 135 mg/m2(1 d)靜脈應用，順鉑 75 mg/m2腹腔熱灌注，入體溫度42～46 ℃，出體溫度40 ℃，灌注速度100～200 mL/min，持續灌注90 min，灌注開始后每10～15分鐘協助患者變換體位，使藥物在腹腔內彌散分布。灌注結束后，開放引流管，留1 000 mL化療液于腹腔，每2天灌注1次，共灌注2～3次。灌注結束后，每21天為1個化療周期，連續化療4個周期，第2～4個周期行姑息化療方案輔助化療。

1.2.3 觀察項目和標準

1.2.3.1 血清腫瘤標志物檢測 術前與化療結束后1個月采集空腹靜脈血，采用羅氏E170 型電化學發光儀及配套試劑盒測定腫瘤標志物癌胚抗原(CEA)、糖蛋白抗原19-9(CA19-9)，陽性界值分別為CEA>5 μg/L，CA19-9>39 U/mL。采用美國Beckman全自動生化分析儀測定血管內皮細胞生長因子(VEGF)，采用雙抗體夾心酶聯免疫吸附試驗(試劑盒購自上海晶美公司)。

1.2.3.2 藥物不良反應 參照美國國立癌癥研究所2006年制定的NCI-CTCAE3.0版藥物毒性標準記錄藥物不良反應。

1.2.3.3 KPS評分及生存質量評價[3]以KPS評分變化評價生存質量。改善：治療后KPS評分增加10分以上；穩定：治療后KPS評分增加不足10分；降低：治療后KPS評分較治療前減小。其中改善和穩定視為生存質量良好，良好率=(改善例數+穩定例數)/總例數×100%。

1.2.3.4 療效評估標準[4]腫瘤病灶消失，無新病灶出現為完全緩解；靶病灶最大徑之和減少大于或等于30%為部分緩解；腫瘤病灶最大徑之和縮小小于30%或增大小于20%為穩定；腫瘤病灶最大徑之和至少增加大于或等于20%或出現新病灶為進展。其中有效緩解率=(完全緩解例數+部分緩解例數)/總例數×100%。

1.2.3.5 臨床預后 治療結束后通過電話或復診等方式進行2年的隨訪，記錄局部復發和遠處轉移情況，比較兩組治療結束后1、2年的生存率。

2 結 果

2.1 兩組患者腫瘤標志物比較 兩組患者手術前CEA、CA19-9、VEGF水平比較差異無統計學意義(P>0.05)；兩組化療后腫瘤標志物與VEGF水平較術前明顯下降，且聯合組化療后CEA 、CA19-9、VEGF水平明顯低于對照組，比較差異有統計學意義(P<0.05)，見表1。

2.2 兩組患者藥物不良反應與并發癥比較 兩組患者各種藥物不良反應比較差異無統計學意義，其不良反應程度主要以Ⅰ、Ⅱ級為主，Ⅲ、Ⅳ級較少。所有患者均未出現藥物性腹膜炎、粘連性腸梗阻及切口裂開等并發癥，比較差異無統計學意義(P>0.05)，見表2。

表1 兩組患者HPPC前與化療后腫瘤標志物比較

表2 兩組患者化療期間藥物不良反應比較(n)

表3 兩組患者預后比較

2.3 兩組患者化療后生存質量情況比較 化療結束1個月后，聯合組改善27例，穩定21例，降低6例，生存質量良好率為88.89%；對照組改善21例，穩定16例，減低13例，生存質量良好率為74.00%。兩組比較差異有統計學意義(P<0.05)。

2.4 兩組患者治療療效比較 聯合組完全緩解11例，部分緩解23例，穩定18例，進展2例，有效率為62.96%；聯合組完全緩解3例，部分緩解18例，穩定23例，進展6例，有效率為42.00%，兩組比較差異有統計學意義(P<0.05)。

2.5 兩組患者預后比較 隨訪期間內，聯合組復發率、遠處轉移率均明顯低于對照組，比較差異有統計學意義(P<0.05)；聯合組化療后2年生存率明顯高于對照組，比較差異有統計學意義(P<0.05)，見表3。

3 討 論

胃癌腹腔轉移尚無統一的治療標準，治療方法包括全身化療、腹腔內化療、生物免疫及腹腔熱灌注治療等。由于腹膜-血漿屏障作用，全身化療方案療效均欠佳，且不良反應大。HPPC作為治療腹腔惡性腫瘤的新興技術，在防治腹膜種植轉移及惡性腹腔積液方面臨床獲益率達73.0%～87.5%[5-6]。

有研究結果顯示，胃癌根治術患者術后輔助化療可有效通過化療藥物對腫瘤細胞進行全身性滅殺，對微小殘留癌灶及腹腔內游離腫瘤細胞具有良好的滅殺效果，可在一定程度上減少復發和轉移[7]。也有研究表明，胃癌是對化療相對敏感的腫瘤，常規化療效果不佳，但HPPC作為一種新型化療技術，可通過其中的熱療作用彌補常規化療的不足，提高對腫瘤細胞的滅殺效果，有利于提高患者療效及改善預后[8-9]。對此，本研究通過回顧性分析HPPC與常規化療治療胃癌腹腔轉移患者的臨床療效及預后情況，發現聯合組化療后CEA、CA19-9、VEGF水平明顯低于對照組，前者治療有效率明顯高于后者，表明HPPC有助于加強化療藥物對癌細胞的凋亡作用，提高臨床療效；聯合組生存質量良好率、化療后2年生存率明顯高于對照組，前者復發率、遠處轉移率均明顯低于后者，表明HPPC可有效減少癌細胞的轉移及病灶復發，有利于改善患者生存質量及延長患者壽命。本研究結果提示，TP方案是一種低毒高效的消化道化療方案，其鉑類藥物、紫杉類抗腫瘤藥物等可通過選擇性地與微管蛋白亞基N-末端第31位氨基酸結合，形成穩定的微管束，從而阻滯腫瘤細胞的有絲分裂，將增殖期的腫瘤細胞阻滯在G和M期，繼而達到凋亡腫瘤細胞的作用，且對血液、胃腸道的毒性刺激作用較低[10-11]。而CEA、CA19-9是臨床常用的腫瘤標志物，可反映腫瘤存在，其表達水平可用于對癌癥的療效判斷、病情發展、監測和預后的評估；VEGF是目前發現促進內皮細胞有絲分裂的強力有效因子，也是刺激腫瘤血管生長的關鍵調節因子，可直接參與腫瘤血管的形成，其表達水平可反映腫瘤的侵襲能力[12-13]。在HPPC治療過程中，可通過借助大量生理鹽水作為灌注載體，使化療藥物與腹腔內臟器、腹膜、腸袢褶皺處隱藏的癌細胞和殘留灶與化療藥物直接接觸，達低滲沖洗的作用，且可利用腹膜的彌散屏障作用，促使腹腔內積聚高濃度的抗癌藥物，延長了藥物和癌細胞的接觸時間，提高藥物對癌細胞的殺傷效果[14]。此外，胃癌細胞的臨界致死溫度及感受性最強溫度約為42 ℃，正常細胞臨界致死溫度及感受性最強的溫度約為46 ℃，HPPC過程中的溫度為42～46 ℃，可結合熱療的作用改變癌細胞細胞膜的通透性，協同化療藥物的滲透，加速瘤細胞DNA雙鏈斷裂，使癌細胞變性、凋亡，且可增強NK細胞、T淋巴細胞和巨噬細胞的活性及免疫能力，進一步滅殺癌細胞，使患者CEA、CA19-9、VEGF水平下降，提高對患者的臨床療效[15]。

此外，由于HPPC治療的化療藥物是經門靜脈入肝，可有效殺死肝內的游離癌細胞，預防肝轉移，且通過大量循環灌注模式，可有效沖刷未來得及著床的癌細胞并將其帶出腹腔，滅殺殘留或脫落的癌細胞，有利于抑制癌細胞的著床復發和轉移。且本研究結果顯示，兩組患者各種藥物不良反應比較差異無統計學意義，其不良反應程度主要以Ⅰ、Ⅱ級為主，Ⅲ、Ⅳ級較少，且無嚴重并發癥發生，提示HPPC治療對患者體內正常細胞的毒性刺激作用較輕，不增加患者不良反應和并發癥發生的風險，具有良好的安全性。在提高癌細胞滅殺效果和良好安全性的作用下，可有效改善患者的生存質量，減少治療后復發和轉移的發生概率，延長患者的壽命，有利于降低患者后續治療的難度，達到改善預后的作用。

綜上所述，HPPC是一種集熱療、化療、低滲灌洗于一身的局部化療方法，胃癌腹腔轉移患者采用HPPC聯合TP方案化療可進一步殺滅殘留腫瘤細胞，且不增加患者不良反應及并發癥發生的風險，有助于減少局部復發與遠處轉移，提高術后生存質量與遠期生存率，值得臨床作進一步推廣。

[1]唐鴻生,崔書中,唐云強,等.腹腔熱灌注化療治療晚期胃癌合并腹水的臨床療效觀察[J].消化腫瘤雜志，2013,5(1):26-30.

[2]Li TJ,Huang CC,Ruan PW,et al.In vivo anti-cancer efficacy of magnetite nanocrystal - based system using locoregional hyperthermia combined with 5-fluorouracil chemotherapy[J].Biomaterials,2013,34(32):7873-7883.

[3]Zhang LP,Zhao YY,Zhang QZ,et al.Clinical observation of capecitabine combined with hyperthermic intraperitoneal chemotherapy with cisplatin in the treatment of elderly patients with advanced gastric cancer and malignant ascites[J].Tumor,2014,34(10):946-951.

[4]Wu ZB,Wu K,Li XD,et al.Treatment of gastric cancer with DF regimen combined with hyperthermic intraperitoneal perfusion chemotheraphy with cisplatin[J].Sci Tech Rev,2014,32(30):55-58.

[5]羅旭,張震.腹腔循環熱灌注聯合化療治療晚期胃癌合并腹腔積液的有效性和安全性[J].中國處方藥,2015,13(3):90-91.

[6]朱小鵬,唐昃,楊利華.多西紫杉醇腹腔熱灌注化療治療老年胃癌并惡性腹水的臨床效果[J].疑難病雜志,2016,14(5):487-489.

[7]Zhang ZS,Xue CN,Zhang J,et al.Intraperitoneal hyperthermal chemotherapy with cisplatin combined with capecitabine in the treatment for ascites in patients with advanced gastric carcinoma[J].J Pract Med,2012,28(20):3447-3449.

[8]詹宏杰,梁寒,王寶貴,等.進展期胃癌術中腹腔熱灌注化療的預后分析[J].中國腫瘤臨床,2012,29(22):1730-1733.

[9]崔海濱,葛懷娥,白希永，等.進展期胃癌術后奧沙利鉑早期循環式腹腔熱灌注化療聯合全身化療的臨床觀察[J].中國全科醫學,2013,16(23):2740-2742.

[10]宋展,錢國武,呂柯,等.局部進展期胃癌術中腹腔熱灌注化療的療效評價[J].中華普通外科雜志,2015,30(6):425-427.

[11]張躍,柴杰,張毅,等.進展期胃癌術中術后腹腔熱灌注化療初步結果分析[J].中華腫瘤防治雜志,2015,22(18):1475-1478.

[12]Sheng Q,Jin YJ,Zhu JH,et al.The effects of endogenic field hyperthermia combined with intraperitoneal chemotherapy on the treatment outcomes and serum tumor markers of patients with advanced gastric cancer and celiac lymph node metastasis[J].Tumor,2011,31(9):859-862.

[13]Yao XJ,Yao GZ.Influence and significance of TAM,CEA and CA72-4 for chemotherapy in advanced gastric cancer[J].Cancer Res Prev Treat,2013,40(1):65-67.

[14]吳曉江,賈永寧,季加孚.腹腔熱灌注化療在胃癌腹腔轉移治療中的價值[J].中國實用外科雜志,2015,35(10):1071-1075.

[15]姚路斌,洪波.進展期胃癌術后早期循環式腹腔熱灌注化療聯合全身化療的療效[J].中國現代醫學雜志,2015,25(31):58-61.

10.3969/j.issn.1671-8348.2017.15.040

王啟船(1975-)，副主任醫師，碩士，主要從事腫瘤內科及腫瘤微創治療方面研究?！?/p>

，E-mail:nanyang1967@163.com。

R735.2

B

1671-8348(2017)15-2134-04

2016-11-05

2017-01-23)