利拉魯肽治療非酒精性脂肪肝療效的Meta分析

李 虹,蒲詩云,劉勤慧,黃 鑫,鄺江瑩,陳 磊,申 晶,程世海,吳 桐,李艷萍,,莫 莉,蔣 維,何金汗,

(1.四川大學華西醫院臨床藥學部，成都 610041;2.四川大學臨床藥學與藥物不良反應研究室，成都 610041;3.四川大學華西醫院老年科，成都 610041;4.四川大學分子醫學中心/生物治療國家重點實驗室，成都 610041)

利拉魯肽治療非酒精性脂肪肝療效的Meta分析

李 虹1,蒲詩云1,劉勤慧2,黃 鑫1,鄺江瑩1,陳 磊1,申 晶1,程世海1,吳 桐1,李艷萍1,2,莫 莉3,蔣 維4,何金汗1,2

(1.四川大學華西醫院臨床藥學部，成都 610041;2.四川大學臨床藥學與藥物不良反應研究室，成都 610041;3.四川大學華西醫院老年科，成都 610041;4.四川大學分子醫學中心/生物治療國家重點實驗室，成都 610041)

目的 系統評價利拉魯肽治療非酒精性脂肪肝病(NAFLD)的療效。方法 計算機檢索Pubmed、EMBASE、the Cochrane library、中國知網、萬方數據庫和中文科技期刊數據庫，收集利拉魯肽治療 NAFLD 的隨機臨床對照研究(RCT)，按排除和納入標準篩選文獻后，將納入文獻進行質量評價并提取相應的數據后采用 RevMan5.3 軟件進行 Meta分析。結果 共納入7 個 RCT 共計 500 例非酒精性脂肪性肝病患者。使用利拉魯肽 12～48 周后，可顯著改善非酒精性脂肪性肝病患者的組織學特征，并降低患者血清中的丙氨酸氨基轉移酶水平[加權均數差(WMD)=-25.32,95%CI(-37.22,-13.41),P<0.01]和天冬氨酸氨基轉移酶水平[WMD=-24.56,95%CI(-35.10,-14.03),P<0.01]。但并不能降低患者的血清中三酰甘油水平[WMD=-14.38,95%CI(-48.95,-20.20),P=0.42]和總膽固醇水平[WMD=-15.55,95%CI(-36.20,-5.10),P=0.14]。結論 利拉魯肽對 NAFLD 有一定的治療作用。

肝疾病；脂肪肝；脂類；肽類；利拉魯肽；非酒精性脂肪肝；Meta分析

非酒精性脂肪肝(NAFLD)是一種成因復雜的慢性肝臟疾病，其定義為除乙醇或者藥物所致的，肝內三酰甘油(TG)儲積大于肝臟濕質量5%的疾病，包括單純性脂肪肝及其相關的脂肪性肝炎(NASH)、肝纖維化、肝硬化及肝細胞癌[1]。越來越多的研究表明，肥胖和胰島素抵抗與NAFLD的發病密切相關。隨著肥胖和糖尿病的發病率增加，NAFLD的全球發病率已高達24.4%[2]。NAFLD不僅會導致肝硬化和肝衰竭，同時還加重血糖和血脂代謝紊亂[3]，增加2型糖尿病患者的心腦及外周血管不良事件的風險[4]。因此，NAFLD也成為2型糖尿病預防和治療的新靶點。然而，目前仍沒有治療NAFLD的特效藥物，治療方式也仍以生活方式干預，以及抗糖尿病藥物、降脂藥和抗氧化藥物治療為主[5]。有研究表明，利拉魯肽在降低體質量的同時，也降低了肝臟脂肪含量及丙氨酸氨基轉移酶(ALT)[6]。因此，本研究對利拉魯肽治療NAFLD方面的臨床研究文獻進行了Meta分析，旨在評價利拉魯肽治療NAFLD的有效性，為臨床應用利拉魯肽治療NAFLD提供一定的循證醫學依據。

1 資料與方法

1.1 文獻檢索策略 參考Cochrane協作網制訂的隨機臨床對照研究檢索策略,檢索語種包括中文和英文。利用Mesh詞和自由詞組合，以“fatty liver”“NAFLD”“Non alcoholic Fatty Liver Disease”“Nonalcoholic Fatty Liver Disease”“Nonalcoholic Steatohepatitis”“GLP-1R agonists”“liraglutide”為英文檢索詞，檢索Pubmed、EMBASE、the Cochrane library數據庫。以“利拉魯肽”“胰高血糖素樣肽-1激動劑”“非酒精性脂肪肝”“非乙醇性脂肪肝”為中文檢索詞，檢索中國知網、萬方數據庫和維普數據庫。并手工檢索臨床試驗注冊相關網站：https://clinicaltrials.gov/和http://www.chictr.org.cn/。所有數據庫及相關網站的檢索時限均為建庫起至2016年3月。

1.2 納入與排除標準

1.2.1 納入標準

1.2.1.1 研究類型 隨機對照臨床試驗(RCT)。

1.2.1.2 研究對象 (1)臨床診斷為NAFLD的患者，通過B超、CT、多體素質子磁共振波譜(1H-MRS)或肝活檢證實；(2)伴或不伴糖尿病；(3)治療組為利拉魯肽，伴或不伴生活方式干預；對照組為安慰劑/生活方式干預/其他抗糖尿病藥物。

1.2.1.3 結局指標 (1)主要結局指標:肝活檢組織學改變為指南推薦的金指標[7]，所以本研究以肝組織學改變(如脂肪變性、肝細胞氣球樣變性，肝纖維化和NAFLD活動度評分)為主要結局指標。但因肝組織學診斷難以獲得，所以主要考慮次要結局指標。(2)次要結局指標：用藥前后患者血清中反映肝功能的天冬氨酸氨基轉移酶(AST)和ALT變化，以及反映血脂情況的TG和總膽固醇(TC)變化。

1.2.2 排除標準 (1)動物或細胞等基礎研究；(2)綜述、文摘、病例報告、經驗總結類文獻；(3)分子機制類研究；(4)患者的脂肪肝由飲酒、病毒或其他不確定因素引起的；(5)數據不能提取的。

1.3 數據提取與質量評價 由2位作者分別獨立檢索文獻，對文獻的摘要和全文中患者的NAFLD的診斷方法，分組信息，治療組給藥劑量、頻次及療程，干預組的干預方式進行文獻篩選，并提取相關研究數據：(1)納入文獻的基本信息(文章作者，發表時間，樣本量大小)；(2)研究對象的基線特征(年齡、性別、診斷、實施國家)；(3)干預措施的具體細節(試驗組和對照組人數，利拉魯肽劑量，服藥頻次，療程)；(4)結局指標(各文獻中肝內脂肪含量變化，ALT、AST、TC、TG的統計學數據)。篩選出的文獻均使用標準數據提取表提取相關數據，并由第三人核對。如有分歧，則3位作者討論后，確定共識意見。

臨床試驗的方法學評價由 2 位作者根據 Cochrane 系統評價手冊 5.3 版中的偏倚風險評估工具進行評估。同時應用 Jadad 評分表[8]對入選文獻進行評分，1～2分為低質量文章，≥3分為高質量文章。

1.4 統計學處理 采用ReMan5.0進行異質性檢驗、選擇效應指標和統計模型。計算治療后的肝內脂肪含量、ALT、AST、TC、TG 的相對變化。連續性變量采用加權均數差(WMD)作為效應量；各效應量均采用95%CI表示，檢驗水準α=0.05。各納入研究結果的異質性采用χ2檢驗，若各研究間存在統計學異質性(P≤0.1，I2≥50%)，分析導致異質性的原因，同時選擇隨機效應模型進行合并分析；若各研究間無統計學異質性(P≥0.1，I2≤50%)采用固定效應模型進行合并分析，以P<0.05為差異有統計學意義。若各研究具有明顯的臨床/統計學異質性，導致數據無法合并，或無法獲取原始數據來源時，則采用描述性分析。

2 結 果

2.1 文獻檢索結果 最初篩選了 424 篇相關文獻(英文文獻 340 篇，中文文獻 84 篇)，通過仔細閱讀摘要和全文，根據納入排出標準層層篩選后，最終納入 7 篇 RCT 文獻(英文文獻 3 篇，中文文獻 4 篇)[9-15]，共計500例患者。文獻篩選過程見圖1。

圖1 文獻篩選流程圖

2.2 納入研究的基本特點與偏倚風險評價結果 納入的7篇文獻研究中有2篇[10-11]試驗組和對照組用藥方案為利拉魯肽和安慰劑；2篇[9，15]為利拉魯肽和甘精胰島素；1篇[12]為利拉魯肽和二甲雙胍和格列齊特；2篇[13-14]為二甲雙胍聯用利拉魯肽和單用二甲雙胍(視為安慰劑和利拉魯肽組)；干預時間均大于或等于8周(表1)。偏倚風險評價結果見圖2、3。

表1 納入RCT的基本情況

HbA1c：糖化血紅蛋白；HDL：高密度脂蛋白；LDL：低密度脂蛋白；C-peptide：C-肽；VAT：內臟脂肪；SAT:皮下脂肪。

圖2 納入研究的質量總圖

圖3 納入研究的質量分圖

2.3 Meta分析結果

2.3.1 利拉魯肽和安慰劑比較

2.3.1.1 ALT水平 3篇RCT[11,13-14]報道了 ALT 水平。各研究間無統計學異質性(P=0.76，I2=0%)，所以采用固定效應模型進行合并分析(圖 4)。Meta分析結果顯示利拉魯肽對比安慰劑可顯著降低 NAFLD 患者血清中的 ALT 水平[WMD=-25.32,95%CI(-37.22,-13.41),P<0.01]。

2.3.1.2 AST水平 3篇RCT[11,13-14]報道了AST水平。各研究間無統計學異質性(P=0.73，I2=0%)，所以采用固定效應模型進行合并分析。Meta分析結果顯示利拉魯肽對比安慰劑可顯著降低NAFLD患者血清中的AST水平[WMD=-24.56,95%CI(-35.10,-14.03),P<0.01]。

2.3.1.3 TC水平 3篇RCT[11,13-14]報道了TC水平。各研究間有較高的異質性(P<0.01，I2=96%)，所以采用隨機效應模型進行合并分析。Meta分析結果顯示利拉魯肽不能降低NAFLD患者血清中的TC水平[WMD=-14.38,95%CI(-48.95,-20.20),P=0.42]。

2.3.1.4 TG水平 3篇RCT[11,13-14]報道了TG水平。各研究間有較高的異質性(P=0.04，I2=70%)，所以采用隨機效應模型進行合并分析。Meta分析結果顯示利拉魯肽不能降低NAFLD患者血清中的TG水平[WMD=-15.55,95%CI(-36.20,-5.10),P=0.14]。

2.3.1.5 肝脂肪含量及NAFLD組織學改變 1篇RCT[10]對用藥前后肝脂肪含量進行了比較，結果顯示：利拉魯肽治療組的患者的肝脂肪減少量，顯著性高于安慰劑組(P<0.01)。Armstrong等[11]對用藥前后NAFLD組織學改變進行了比較，結果表明：利拉魯肽治療組的患者的肝纖維化改善率顯著高于安慰劑組(83%vs.45%,P<0.01)，但利拉魯肽組患者對比安慰劑組患者的肝細胞氣球樣變(61%vs.32%，P=0.05)及小葉炎癥(48%vs.55%，P=0.65)的轉好率比較差異無統計學意義。

2.3.2 利拉魯肽和胰島素比較 納入的7篇RCT中有2篇[9,15]的對照組均為甘精胰島素，考慮到臨床異質性，所以未與對照組為安慰劑的RCT進行合并。且這2篇RCT的結局指標不相同，所以也未進行合并做森林圖。Tang等[9]結果表明：利拉魯肽治療組患者的肝脂肪含量沒有顯著性變化(P=0.15)，而甘精胰島素治療組的患者的肝脂肪含量有顯著性變化(-3.2%,P<0.01)。金惠琳等[15]的研究表明，利拉魯肽治療組患者的總膽固醇較用藥前有明顯的降低(-1.59 mmol/L，P<0.05)。

圖4 利拉魯肽治療NAFLD前后ALT變化

2.4 發表偏倚分析與敏感性分析 本文納入的RCT中高質量文獻有3篇(Jadad評分大于或等于3分)，低質量文獻有4篇(Jadad評分小于或等于2分)，整體質量偏低，且低質量文獻主要集中在國內。由于可納入的RCT較少，所以未做漏斗圖進行發表偏倚分析。但本研究制訂嚴格檢索策略、手工檢索和追查參考文獻等手段相結合，通過增加檢索的覆蓋面，減少漏檢來減少發表偏倚的風險。

本文納入的研究均為小樣本研究，故逐一刪除各研究后重新進行Meta分析。當剔除邱忠偉等[14]TC值結果后，異質性降為0[WMD=-4.22,95%CI(21.55,13.12),P=0.63]。當剔除邱忠偉等[14]TG值結果后，異質性降為0[WMD=2.31,95%CI(-6.47,11.08),P=0.61]。但以上結論并未發生改變，說明本研究中各指標的 Meta分析結果的穩定性較高。

3 討 論

目前NAFLD的發病機制及治療策略尚未闡明，有研究認為,NAFLD的病理生理機制是胰島素抵抗[16]。故抗糖尿病藥物應作為治療NAFLD的重要藥物。利拉魯肽是基于腸促胰酶素的胰高血糖素樣肽-1(PPI-1)類新型抗糖尿病藥物，具有良好的降糖效果和較少的低血糖風險。目前，越來越多的證據顯示，利拉魯肽可以改善胰島素抵抗，提高胰島素敏感性[17]；利拉魯肽可顯著降低糖尿病大鼠肝臟內脂質的含量，減輕糖尿病大鼠肝臟脂肪變性[18]；利拉魯肽在降低體質量的同時，也降低了肝臟脂肪含量及ALT[6]。

本Meta分析顯示：使用利拉魯肽12～48周后，可改善NAFLD患者的組織學特征，并降低患者血清中的ALT,AST水平。但并不能降低患者的血脂水平(TC、TG)。使用利拉魯肽12周后患者的肝脂肪含量沒有顯著性變化，但24周后可以降低患者的肝脂肪含量。由于NAFLD的主要結局指標應為肝纖維化的程度[19]。而本研究納入的RCT顯示：利拉魯肽可明顯改善NAFLD患者的肝纖維化程度，并且可明顯降低血清中ALT、AST水平，提示利拉魯肽可以降低NAFLD患者的轉氨酶，改善肝臟損傷。由此可見：利拉魯肽治療NAFLD的療效確切。但是利拉魯肽對于患者的血脂水平(TC、TG)還有待進一步研究。

本Meta分析的局限性如下。由于利拉魯肽相較于其他抗糖尿病藥物(磺脲類、雙胍類等)上市的時間晚，且將其用于治療NAFLD的研究較少。所以本研究納入的RCT較少，樣本數量較小，RCT整體質量偏低，且低質量文獻主要集中在國內，主要為試驗實施的具體細節不夠詳細，未提及盲法或提及盲法但未描述。

綜上所述，本Meta分析的結果顯示，利拉魯肽治療NAFLD的療效確切，可改善NAFLD患者的組織學特征，以及降低患者血清中的ALT、AST水平。

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Efficacy of liraglutide in the treatment of nonalcoholic fatty liver disease:a Meta analysis

LiHong1,PuShiyun1,LiuQinhui2,HuangXin1,KuangJiangying1,ChenLei1,ShenJing1,ChengShihai1,WuTong1,LiYanping1,2,MoLi3,JiangWei4,HeJinhan1,2

(1.DepartmentofClinicalPharmacy,WestChinaHospital,SichuanUniversity,Chengdu,Sichuan610041,China; 2.DepartmentofClinicalPharmacyandDrugAdverseReaction,SichuanUniversity,Chengdu,Sichuan610041,China; 3.DepartmentofGeriatrics,WestChinaHospital,SichuanUniversity,Chengdu,Sichuan610041,China;4.MolecularMedicineResearchCenter/StateKeyLaboratoryofBiotherapy,WestChinaHospital,SichuanUniversity,Chengdu,Sichuan610041,China)

Objective To evaluate the efficacy of liraglutide in the treatment of Nonalcoholic Fatty Liver Disease (NAFLD).Methods Randomized controlled trials (RCTs) that evaluated the efficacy of liraglutide for NAFLD treatment were searched in multiple databases,including Pubmed,EMBASE,the Cochrane library,CNKI,Wanfang database and VIP.Literature identification and data extraction were based on the inclusion and exclusion criteria.RevMan 5.3 software was used for Meta-analysis.Results A total of 7 RCTs with 500 patients of NAFLD were included.Improved liver histology,or improved the level of alanine aminotransferase[WMD=-25.32,95%CI(-37.22,-13.41),P<0.01] and aspartate aminotransferase[WMD=-24.56,95%CI(-35.10,-14.03),P<0.01] were seen in 12-48 weeks liraglutide treatment.However,liraglutide could not decreased the level of serum cholesterol[WMD=-14.38,95%CI(-48.95,-20.20),P=0.42] and triglyceride[WMD=-15.55,95%CI(-36.20,-5.10),P=0.14].Conclusion liraglutide has the therapeutic effect of NAFLD.

liver diseases;fatty liver;lipids;peptides;liraglutide;nonalcoholic fatty liver disease;Meta-analysis

10.3969/j.issn.1671-8348.2017.15.027

李虹(1986-)，在讀博士，主要從事個體化用藥方面研究。△

，E-mail:Jinhanhe@scu.edu.cn。

R575.5

A

1671-8348(2017)15-2098-04

2016-11-18

2017-01-06)