ABO血型不合異基因造血干細胞移植后純紅再障分析

譚小燕，婁世鋒，張 穎，曾瀚慶，鄧建川

(重慶醫科大學附屬第二醫院血液科 400010)

·經驗交流·

ABO血型不合異基因造血干細胞移植后純紅再障分析

譚小燕，婁世鋒，張 穎，曾瀚慶，鄧建川△

(重慶醫科大學附屬第二醫院血液科 400010)

目的 探討ABO血型不合對異基因造血干細胞移植(allo-HSCT)及純紅再障(PRCA)發生的影響。方法 對該院2010年4月至2015年6月51例ABO血型不合allo-HSCT患者的病例資料進行回顧性分析，并選取同期ABO血型相合allo-HSCT患者作比較。結果 ABO血型不合對中性粒細胞植入、血小板植入、急性移植物抗宿主病(aGVHD)、巨細胞病毒(CMV)感染均無影響；在ABO血型主要不合患者中紅系恢復時間顯著延長，輸注紅細胞量明顯增多；其中3例患者發生PRCA，均為0型受者；2例用美羅華或血漿置換后緩解，1例因嚴重aGVHD死亡。結論 ABO血型主要不合影響allo-HSCT紅系造血恢復并可發生PRCA。美羅華、血漿置換是有效的治療措施。

ABO血型不合；異基因造血干細胞移植；純紅再障

ABO血型不合在異基因造血干細胞移植(allo-HSCT)中很常見，純紅再障(PRCA)是其主要并發癥之一。本研究回顧性分析本院2010年4月至2015年6月ABO血型不合allo-HSCT患者的病例資料，并選取同期ABO血型相合allo-HSCT患者作比較，以探討ABO血型不合對allo-HSCT以及PRCA發生的影響及治療方法。

1 資料與方法

1.1 一般資料 2010年4月至2015年6月在本院接受allo-HSCT的患者。ABO血型不合患者共51例(男28例，女23例，中位年齡37歲)，其中ABO血型主要不合30例(包括8例雙向不合)，次要不合21例。慢性粒細胞白血病(CML)12例，急性髓系白血病(AML)15例，急性淋巴細胞白血病(ALL)8例，非霍奇金淋巴瘤(NHL)5例，重型再生障礙性貧血(SAA)5例，骨髓增生異常綜合征6例。同時選取性別、年齡、診斷相匹配的同期32例ABO血型相同的allo-HSCT患者作對照。對照組預處理方案、移植后細胞因子的使用及輸入干細胞數均與觀察組患者相近。移植方式為外周血干細胞移植或者外周血干細胞加骨髓干細胞移植。

1.2 預處理方案 采用改良的馬利蘭方案(Bu/CY2)：馬利蘭(Bu)4 mg·kg-1·d-1，每6小時1次(移植前6 d，移植前5 d，移植前4 d)；環磷酰胺(CTX)50 mg·kg-1·d-1(移植前3 d，移植前2 d)。非親緣及半相合的allo-HSCT患者在上述預處理方案的基礎上加用抗胸腺細胞球蛋白(ATG)2.5 mg·kg-1·d-1，共2 d。

1.3 移植物抗宿主病(GVHD)的預防 采用環孢素A(CsA)、驍悉(MMF)及短程甲氨蝶呤(MTX)方案。

1.4 造血重建標準 外周血中性粒細胞連續3 d大于或等于0.5×109/L為粒細胞植活。不輸血小板的情況下血小板連續3 d大于或等于20×109/L為血小板植活。紅系恢復以骨髓象恢復正常，血紅蛋白上升至男120 g/L，女100 g/L，且穩定3個月以上。

1.5 PRCA診斷標準 移植后網織紅細胞數量超過60 d小于1%；骨髓穿刺涂片中紅系前體細胞缺失。

1.6 ABO血型不合 將ABO血型不合分為2組，即主要不合組和次要不合組。主要ABO血型不合指受者體內含有針對供者紅細胞抗原的凝聚素。供受者血型為A/B/AB→O或者AB→A/B。本文將雙側不合(A→B或B→A)亦歸在主要ABO血型不合組進行分析。次要ABO血型不合指供者體內含有針對受者紅細胞抗原的凝集素，供受者血型為O→A/B/AB或者A/B→AB。

表1 ABO血型不合與相合組allo-HSCT造血恢復時間及血制品輸注情況比較

*：P<0.05，與ABO血型相合組比較。

1.7 供者干細胞處理 主要ABO血型不合allo-HSCT時干細胞產物去除了紅細胞。雙側ABO血型不合allo-HSCT時干細胞產物去除了紅細胞和血漿。

1.8 血液制品輸注標準 移植后1個月內每日檢測血常規，1個月后改為每周檢查2～3次。血小板低于20×109/L或臨床有出血傾向時輸注單采血小板，當血紅蛋白低于60 g/L或臨床上貧血癥狀明顯時輸注濃縮紅細胞。

1.9 隨訪 所有患者均從異基因造血干細胞回輸之日開始隨訪，均隨訪至2016年3月。

2 結 果

2.1 植入情況 在ABO血型不合的allo-HSCT中，干細胞回輸時無急性溶血反應的發生，隨訪中也無輸血相關性溶血發生。與ABO血型相合組患者比較，無論是血型主要不合組(包括雙向不合)還是次要不合組在中性粒細胞植入時間和血小板植入時間上差異均無統計學意義(P>0.05)。但和ABO血型相合組比較，主要ABO血型不合組紅系造血恢復明顯延遲(t=2.382，P=0.021)，紅細胞輸注量增多(t=2.976，P=0.004)，見表1。但ABO血型不合對aGVHD和CMV感染(檢測到CMV-DNA陽性)沒有影響(表2)。

表2 ABO血型不合與相合組allo-HSCTaGVHD和CMV感染比較(%)

2.2 PRCA發生情況 ABO血型相合組及ABO血型次要不合組allo-HSCT后均無PRCA發生。30例血型主要不合的allo-HSCT在移植后有3例(3/30，10%)發生了PRCA。3例患者均為O型受者，其中B供O者2例，A供O者1例。值得注意的是3例PRCA均為CML患者。

2.3 PRCA的臨床轉歸 3例發生了PRCA的患者粒細胞、血小板植活時間與未發生PRCA的患者相近。經過長時間輸注懸浮紅細胞支持治療，3例PRCA患者紅系造血均未自行恢復。3例中1例因嚴重的aGVHD及感染于移植后67 d死亡；1例在移植后11個月開始使用美羅華及血漿置換治療，在移植后19個月血紅蛋白達100 g/L以上；1例在移植后10個月開始給予美羅華治療，在移植后16個月血紅蛋白達100 g/L以上(表3)。

表3 3例PRCA患者臨床特點

CML-CP：CML慢性期；Allo-PBSCT：異基因外周血干細胞移植。

3 討 論

由于人類白細胞抗原(HLA)系統與血型系統是獨立遺傳的，因此ABO血型不合在allo-HSCT中很常見，PRCA或紅細胞植入延遲是ABO血型主要不合allo-HSCT的并發癥之一[1]。本組30例ABO血型主要不合及主次要均不合的allo-HSCT中，紅系恢復時間較ABO血型相合患者有明顯延遲，且有3例發生了PRCA(10%)，符合文獻報道的0%～29%的PRCA發生率[2]。本研究發現，ABO血型不合對粒細胞植入、血小板植入及對aGVHD和CMV感染的發生并無影響，這也與以前的報道一致[3]。

到目前為止，ABO血型不合allo-HSCT后發生PRCA的機制尚不完全清楚，較認可的原因是凝集素介導的免疫機制導致紅細胞及其前體細胞的破壞[4]。報道指出當受者抗供者紅細胞凝集素滴度高于1∶16時紅系造血不出現，凝集素滴度降至1∶4以下甚至消失時紅系造血才開始恢復。報道認為血型抗體對紅系祖細胞無影響，只作用于比紅系集落形成單位(CFU-E)及爆式紅系集落形成單位(BFU-E)更晚期的紅系細胞[5]。 筆者觀察到本組PRCA的患者在紅系造血恢復前抗供者紅細胞凝集素滴度持續高水平，均高于1∶16，在紅系造血恢復后滴度減弱甚至消失。3例PRCA患者紅系造血恢復前血漿促紅細胞生成素(EPO)水平均高于正常水平，提示PRCA的發生與血漿EPO水平不足無關。研究提示O型受者是ABO血型不合移植發生PRCA的主要危險因素，本組3例PRCA均發生在O型受者，一定程度上支持了報道的結果。文獻報道的PRCA危險因素還包括抗A凝集素、移植前供受者感染乙型肝炎病毒、預處理方案為氟達拉濱/馬利蘭[2,6]。但本組3例PRCA中只有1例為A型供者，所有供受者均未感染乙型肝炎病毒，亦未采用含氟達拉濱的預處理方案。因此需要繼續收集病例擴大樣本量進一步分析和證實PRCA發生的相關危險因素。值得注意的是本組3例PRCA均為CML患者。既往有研究指出CML患者行ABO血型主要不合allo-HSCT后紅系造血恢復延遲，但22例主要血型不合的患者中PRCA發生僅1例[7]。該發生率并不高于綜合各種病種統計所報道的20%～30%的PRCA發生率。目前也并沒有關于疾病種類與發生PRCA關系的報道，因此在ABO血型主要不合的allo-HSCT中，CML是否是PRCA的危險因素有待進一步研究。

Allo-HSCT后PRCA的治療尚無統一方案。多數研究認為大部分PRCA患者除了定期輸血支持外無需特殊治療，紅系造血能自行恢復[8]。當PRCA持續時間超過6個月時需采用其他必要的治療措施，包括應用血漿置換、免疫抑制劑(糖皮質激素、抗人胸腺細胞球蛋白、CD20單克隆抗體、人免疫球蛋白、供者淋巴細胞輸注)、間充質干細胞輸注。促紅細胞生成素是否有效存在爭議。近期還有報道指出硼替佐米能有效治療Allo-HSCT后PRCA[9-13]。Scholl等[14]指出在主要ABO血型不合的移植時，干細胞回輸前輸注供者型紅細胞可降低受者抗供者紅細胞凝集素的滴度，并減少移植過程中紅細胞輸注，且無PRCA發生。環孢素A或他克莫司可用于移植中預防GVHD的發生。有研究認為停用環孢素或他克莫司有利于移植物抗漿細胞效應，從而減少受者源的血型抗體，因此建議PRCA時暫停環孢素A或他克莫司。但是也有研究認為停用環孢素或他克莫司并不利于PRCA的改善，而早期停用免疫抑制劑有增加GVHD的風險。本組的3例PRCA均未特意停用環孢素A。

ABO血型主要不合的allo-HSCT中，紅系造血恢復延遲，紅細胞輸注量增加，并可發生PRCA。PRCA在輸血支持治療不緩解時，應用美羅華和血漿置換治療有效。CML是否是PACR發生的危險因素有待進一步研究。

[1]Worel N.ABO-mismatched allogeneic hematopoietic stem cell transplantation[J].Trans Med Hemoth,2016,43(1):3-12.

[2]Aung FM,Lichtiger B,Bassett R,et al.Incidence and natural history of pure red cell aplasia in major ABO-mismatched haematopoietic cell transplantation[J].Br J Haematol,2013,160(6):798-805.

[3]Watz E,Remberger M,Ringden O,et al.Analysis of donor and recipient ABO incompatibility and antibody-associated complications after allogeneic stem cell transplantation with reduced-intensity conditioning[J].Biol Blood Marrow Transplant,2014,20(2):264-271.

[4]Basu S,Dhar S,Mishra D,et al.Clinico-serologic co-relation in bi-directional ABO incompatible hemopoietic stem cell transplantation[J].Asian J Transfus Sci,2015,9(2):181-184.

[5]Cai XJ,Chen BL,Xie ZT,et al.Study on serological blood group conversion in BM empty phase of ABO-incompatible allogeneic stem cell transplantation[J].Zhongguo Shi Yan Xue Ye Xue Za Zhi,2016,24(1):221-224.

[6]黃曉軍,劉代紅,許蘭平,等.主要 ABO血型不合異基因造血細胞移植后純紅細胞再生障礙[J].中華血液學雜志,2005,26(5):548-550．

[7]Benjamin RJ,Connors JM,McGurk S,et al.Prolonged erythroid aplasia after major ABO-mismatched transplantation for chronic myelogenous leukemia[J].Biol Blood Marrow Transplant,1998,4(3):151-156.

[8]Kopko PM.Transfusion support for ABO-incompatible progenitor cell transplantation[J].Transfus Med Hemother,2016,43(1):13-18.

[9]Yang X,Levis M.Pulsed-high-dose dexamethasone as a treatment for pure red cell aplasia following ABO-incompatible allogeneic stem cell transplantation[J].Transfus Med,2014,24(4):246-248.

[10]Cunard R,Marque II,Ball ED,et al.Prophylactic red blood cell exchange for ABO-mismatched hematopoietic progenitor cell transplants[J].Transfusion,2014,54(7):1857-1863.

[11]Dellacasa CM,D′Ardia S,Allione B,et al.Efficacy of plasmapheresis for the treatment of pure red blood cell aplasia after allogeneic stem cell transplantation[J].Transfusion,2015,55(12):2979-2982.

[12]Hirokawa M,Fukuda T,Ohashi K,et al.Efficacy and long-term outcome of treatment for pure red cell aplasia after allogeneic stem cell transplantation from major ABO-incompatible donors[J].Biol Blood Marrow Transplant,2013,19(7):1026-1032.

[13]Khan F,Linden MA,Zantek ND,et al.Subcutaneous bortezomib is highly effective for pure red cell aplasia after ABO-incompatible haematopoietic stem cell transplantation[J].Transfus Med,2014,24(3):187-188.

[14]Scholl S,Klink A,Mugge LO,et al.Safety and impact of donor-type red blood cell transfusion before allogeneic peripheral blood progenitor cell transplantation with major ABO mismatch[J].Transfusion,2005,45(10):1676-1683.

10.3969/j.issn.1671-8348.2017.13.037

譚小燕(1986-)，博士，住院醫師，主要從事出凝血疾病方面的研究。△

，E-mail:dengjccq@163.com。

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