齊拉西酮與利培酮治療首發精神分裂癥療效與安全性的系統評價

范小冬 ，謝星星 ，張杰 ，張春燕，孔文強，杜彪,3

(1.川北醫學院藥學院，四川 南充 637000；2.西南醫科大學藥學院，四川 瀘州 646000；3.重慶三峽中心醫院藥學部，重慶 404000；4.南部縣人民醫院藥劑科，四川 南部 637300)

齊拉西酮與利培酮治療首發精神分裂癥療效與安全性的系統評價

范小冬1，謝星星2，張杰4，張春燕1，孔文強2，杜彪1,3

(1.川北醫學院藥學院，四川 南充 637000；2.西南醫科大學藥學院，四川 瀘州 646000；3.重慶三峽中心醫院藥學部，重慶 404000；4.南部縣人民醫院藥劑科，四川 南部 637300)

目的：系統評價齊拉西酮與利培酮治療首發精神分裂癥患者的療效與安全性，為臨床治療提供循證參考。方法：計算機檢索PubMed、EMbase、EBSCO、CBM、CNKI、VIP和WanFang Data，收集齊拉西酮(試驗組)對比利培酮(對照組)治療首發精神分裂癥患者的隨機對照試驗(RCT)，對符合納入標準的臨床研究進行資料提取和質量評價后，采用Rev Man 5.0統計軟件進行Meta分析。結果：共納入29篇RCT，合計2 424例患者。Meta分析結果顯示，試驗組患者痊愈率和總顯效率與對照組比較，差異無統計學意義(P>0.05)；不良反應方面，試驗組發生體重增加[P<0.001，OR合并=0.19，95%CI=(0.13,0.29)]、泌乳素升高[P<0.001，OR合并=0.08，95%CI=(0.05,0.14)]及錐體外系反應[P=0.000 7，OR合并=0.37，95%CI=(0.21,0.66)]均低于對照組，差異有統計學意義，試驗組發生心電圖異常[P=0.002，OR合并=2.59，95%CI=(1.44,4.65)]及頭痛[P=0.02，OR合并=1.85，95%CI=(1.11,3.11)]高于對照組，差異有統計學意義。結論：兩藥治療首發精神分裂癥療效相當，齊拉西酮發生錐體外系反應和代謝紊亂較利培酮少，而心電圖異常與頭痛的發生率較利培酮多。受納入研究方法學質量和樣本量限制，該結論有待更多設計嚴格、長期隨訪的大樣本RCT加以驗證。

齊拉西酮；利培酮；首發精神分裂癥；系統評價；Meta分析

精神分裂癥是一種復雜、致殘率高的腦部進行性疾病，發病機制復雜，難治愈，常需終身治療[1]。傳統抗精神病藥物對首發精神分裂癥患者有較好療效，但隨著發病次數增加，藥物療效逐漸降低[2]，且日漸明顯的不良反應也一定程度上限制了患者繼續治療[3]。因此，選擇合適的藥物是治療首發精神分裂癥的重要措施[4]。齊拉西酮與利培酮均為非典型抗精神病藥，對精神分裂癥陽性癥狀和陰性癥狀均有較好的療效。但目前關于兩藥治療首發精神分裂癥療效與安全性的系統評價尚未見文獻報道，因此本研究采用Meta分析的方法對其進行了系統評價，以為臨床治療提供更可靠的循證醫學證據。

1 資料與方法

1.1 納入與排除標準

1.1.1 研究類型 臨床隨機對照試驗(randomized clinical trials,RCT)；無論是否分配隱藏及采用盲法；文獻語種為中文或英文。

1.1.2 研究對象 符合中國精神疾病分類與診斷標準第3版(CCMD-3)、美國精神障礙診斷與統計手冊第4版(DSM-4)或國際疾病分類第10版(ICD-10)精神分裂癥的診斷標準且首次發作。性別不限，排出老年和青少年患者。

1.1.3 干預措施 觀察組為單用有效劑量的齊拉西酮治療；對照組為單用有效劑量的利培酮治療。均選用療程為8周數據進行分析，治療期間不合用其他抗精神藥物，可酌情使用苯二氮類藥、苯海索、普萘洛爾等藥進行對癥處理。

1.1.4 結局指標 (1)采用陽性與陰性癥狀量表(PANSS)進行療效評價；(2)采用副反應量表(TESS)評定治療過程中的不良反應。

1.1.5 排除標準 (1)回顧性研究文獻；(2)重復發表的臨床研究；(3)文獻無法提供有效數據供分析(包括文獻一般資料介紹)；(4)診斷標準不明確；(5)老年或青少年首發精神分裂癥患者；(6)具器質性疾病，藥物濫用史者。

1.2 檢索策略

計算機檢索PubMed、EMbase、EBSCO、CBM、CNKI、VIP和WanFang Data中兩藥對照治療首發精神分裂癥的隨機臨床研究(RCT)。中文主題詞為“齊拉西酮”、“利培酮”、“首發精神分裂癥”、“精神分裂癥”、“首次發作”、“臨床觀察”、“臨床研究”等；英文主題詞為“ziprasidone”、“risperidone”、“first episode schizophrenia”、“schizophrenia”、“first episode”、“RCTs”等。采用主題詞與自由詞相結合。手工檢索部分專業雜志，并在獲取的參考資料中追蹤檢索相關文獻。檢索時間截止到2016年7月。

1.3 數據提取和質量評價

1.3.1 數據提取 兩位研究員分別對納入RCT的一般資料、痊愈率、顯效率以及不良反應進行提取并進行交叉核對檢驗，如遇分歧則由第 3 位研究員協助解決。提取資料完成后再進行質量評價。

1.3.2 文獻評價標準 納入文獻根據Jadad評分標準[5]進行評判：(1)研究的隨機方法是否正確；(2)是否做到分配隱藏，方法是否正確；(3)是否采用盲法；(4)是否描述失訪或退出，且失訪或退出試驗比例<10%，是否進行意向性分析。具體方法：隨機(敘述了隨機為1分，描述了具體隨機方法加1分)，雙盲(敘述了雙盲為1分，描述了具體雙盲方法加1分)，失訪病例(若描述了失訪及失訪原因為1分)?？偡譃?分，分數≥3為高質量文獻。

1.4 統計學分析

采用Cochrane協作網推薦的Rev Man 5.0統計軟件進行Meta分析。計數資料用比值比(OR)及95%可信區(CI)表示，各納入研究結果間的異質性采用Q檢驗。當各研究結果間有統計學同質性(P>0.05，I2<50%)時，采用固定效應模型分析；反之，采用隨機效應模型分析。對每組研究均進行敏感性分析，用漏斗圖檢驗其發表偏倚。

2 結果

2.1 納入文獻基本信息與質量評價

2.1.1 文獻檢索結果 根據檢索策略，初檢到文獻378篇，再嚴格根據納入和排出標準最終有29篇[6-34]RCT納入分析。其文獻檢索流程圖，見圖1。

2.1.2 納入文獻基本信息與質量評價 納入29篇[6-34]RCT均為近10年文獻。共納入2 424例患者，其中試驗組1 199例，對照組1 225例。所納入29篇[6-34]研究均對基線作了描述，且基線情況無統計學差異。各研究均提及了隨機，11篇介紹了具體隨機方法，5篇采用了盲法，7篇RCT報道了退出失訪情況。采用Jadad文獻質量標準評價量表進行質量評價，其中1篇[17]5分，2篇[13,29]4分，8篇[7,12,14-46,22,25,34]為2分，其余為1分。

2.2 臨床療效比較

2.2.1 痊愈率 納入含痊愈率24篇RCT，其異質性檢驗結果為：P=1.00，I2=0%，表明各研究無異質性，故采用固定效應模型。Meta分析結果顯示：兩藥痊愈率比較，差異無統計學意義(P>0.05)。見圖2。

2.2.2 總顯效率 納入含總顯效率[(痊愈數+顯著進步)/總例數]23篇RCT，其異質性檢驗結果為：P=1.00，I2=0%，表明各研究無異質性，故采用固定效應模型。Meta分析結果顯示：兩藥總顯效率比較，差異無統計學意義(P>0.05)。見圖3。

2.3 安全性比較

對納入的29篇RCT所涉及的17項不良反應分析。異質性檢驗結果：錐體外系反應(P<0.001，I2=76%)和血壓下降(P=0.04，I2=64%)納入的研究有異質性，采用隨機效應模型；其他不良反應均無異質性，采用固定效應模型。Meta分析結果顯示：利培酮組發生體重增加(P<0.001)、泌乳素升高(P<0.001)及錐體外系反應(P<0.001)多于齊拉西酮，差異有統計學意義(P<0.05)；齊拉西酮發生心電圖異常(P=0.002)及頭痛(P=0.02)多于利培酮，差異有統計學意義(P<0.05)；其他無統計學差異。鄔俊福等[21]、張傳芝等[27]研究發現利培酮組發生性欲改變分別為9例、12例，而齊拉西酮組未見報道。見表1。

2.4 敏感性分析

對臨床療效與納入的各項不良反應進行Meta分析時，逐一排除權重比例差異較大研究后重新進行Meta分析，排出后的結果未發生大的變化，提示敏感性性低，結果較為穩健可信。

2.5 發表偏倚分析

本次發表偏倚評估是基于23篇含總顯效率的研究結果所繪制，23項研究散點均落于倒漏斗圖內，基本對稱于中心線兩側且呈上層分布，說明潛在發表偏倚的可能性較小。見圖4。

表1 不良反應發生率比較

ADR癥狀研究項數ADR發生率(%)齊拉西酮利培酮異質性檢驗P值I2(%)Meta分析結果OR合并95%CIP值體重增加183．5316．790．9700．190．13～0．29<0．001泌乳或月經異常191．0117．590．9700．080．05～0．14<0．001錐體外系反應2416．5522．90<0．001760．370．21～0．660．0007興奮65．694．600．7201．210．54～2．730．64失眠167．5310．630．3590．700．50～1．260．08心電圖異常910．704．290．9402．591．44～4．650．002肝功能異常175．896．700．9900．870．57～1．340．54口干116．939．480．32130．720．46～1．130．15視物迷糊112．704．580．4400．630．33～1．210．16頭痛129．245．390．3861．851．11～3．110．02便秘1010．0510．590．7800．940．59～1．480．79惡心嘔吐179．668．070．6001．210．83～1．770．32嗜睡2110．218．280．33101．210．88～1．680．24血壓下降45．625．110．04641．480．16～13．460．73心動過速117．377．350．27181．000．61～1．631．00頭暈1610．1110．020．4501．000．69～1．441．00食欲減退35．222．270．4001．920．56～6．510．30

3 討論

齊拉西酮是目前唯一對5-羥色胺、去甲腎上腺素都有再攝取抑制作用的新型非典型抗精神病新藥，較少引起體重升高和血清催乳素水平上升[35]。首發精神分裂癥的治療是以治愈或有顯著進步為目標，才能對該疾病有很好的控制和預后。本研究結果顯示齊拉西酮與利培酮治療首發精神分裂癥痊愈率和總顯效率差異均無統計學意義，表明兩藥的療效相當，任培麗等[36]研究也發現，齊拉西酮治療首發精神分裂癥療效肯定。與本次Meta分析結果一致。

在不良反應方面，鄔俊福等[21]、張傳芝等[27]兩項研究發現利培酮組發生性欲改變分別為9例、12例，而齊拉西酮組未見報道。性欲改變是精神分裂癥患者用藥時不容忽視的不良反應，可能由于大多數患者不愿意去提及這方面的問題[36]，因此納入的29篇研究只有兩篇提及，雖然研究太少不能比較兩者的差異，但應該引起足夠的重視，盡量在今后的研究中有所涉及。患者不能耐受藥物的副作用很大程度上降低了用藥的依從性，從而導致疾病反復發作和不斷惡化。因此，根據患者的需求和兩藥具體不良反應的差異加以綜合考慮，給予患者個體化用藥，如本研究的結果顯示，利培酮發生體重增加、泌乳素水平升高、和錐體外系不良反應的發生率高于齊拉西酮，因此，有帕金森病患者、肥胖患者、妊娠期或絕經期婦女應盡量避免使用利培酮，從而一定程度降低其對患者健康的影響。

本研究納入的RCT質量普遍較低且大部分未提到盲法和分配隱藏，很有可能導致選擇性偏倚與其他偏倚風險，且缺乏未發表的灰色資料和其他非傳統來源的證據，可能會漏掉部分陰性結果而使系統評價結果受到影響。因此，本次Meta分析結果還需多中心、大樣本、高質量的研究進一步證實。

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(學術編輯：羅蕾)

Systematic review of the efficacy and safety of Ziprasidone and Risperidone in the treatment of first episode schizophrenia

FAN Xiao-dong1,XIE Xing-xing2,ZHANG Jie4,ZHANG Chun-yan1,KONG Wen-qiang2,DU Biao1,3

(1.SchoolofPharmacy，NorthSichuanMedicalCollage，Nanchong637000,Sichuan；2.SchoolofPharmacy，SouthwestMedicalUniversity,Luzhou646000,Sichuan；3.DepartmentofPharmacy,ChongqingThreeGorgesCentralHospital，Chongqing404000；4.DepartmentofPharmacy,NanbuPeople’sHospital，Nanbu637300,Sichuan,China)

Objective：To systematically review the efficacy and safety of Ziprasidone versus Risperidone in the treatment of first-episode schizophrenia，and provide evidence-based reference for clinical treatment.Methods:Searched the clinical control study of the Ziprasidone and Risperidone in the treatment of first-episode schizophrenia by pubmed,EMbase,EBSCO,CBM,CNKI,VIP and WanFang data bank.After quality evaluation and data extract,meta-analysis was performed by using Rev Man 5.0 statistics software.Results: A total of 29 RCT were included，involving 2 424 patients.Results of meta-analysis showed that the efficacy rate and the total efficiency rate of Ziprasidone and Risperidone had no significant difference(P>0.05);In the adverse drug reactions,the incidences of extrapyramidal reactions[P=0.000 7，OR=0.37，95%CI=(0.21,0.66)] ,the incidences of weight gain[P<0.001，OR=0.19，95%CI=(0.13,0.29)] and the incidences of prolactin increasing[P<0.001，OR=0.08，95%CI=(0.05,0.14)] of control group were significantly more than test group with statistically significant difference;the incidences of headache[P=0.02,OR=1.85,95%CI=(1.11,3.11)] and the incidences of electrocardiographic abnormality[P=0.002，OR=2.59，95%CI=(1.44,4.65)] were significantly lower than test group with statistically significant difference.Conclusion: The efficacy of the Ziprasidone and Risperidone in the treatment of first episode schizophrenia is similar,the incidences of extrapyramidal reaction metabolic disorders less risperidone,and the incidences of headache and abnormal electrocardiogram more than risperidone.Because of limited method logical quality and sample size,it remains to be further verified with more rigorously designed and long-term follow-up of large-scale RCT.

Ziprasidone；Risperidone；First episode schizophrenia；Systematic review；Meta-analysis

10.3969/j.issn.1005-3697.2017.02.013

重慶市社會事業與民生保障科技創新專項(cstc2015shmszx120073)；重慶市萬州區科技計劃基金資助項目(201403055)

2016-07-08

范小冬(1991-)，男，碩士研究生，藥師。E-mail:fanxd1992@163.com

杜彪，E-mail:dubiao1967@aliyun.com

時間：2017-5-5 16∶46

http://kns.cnki.net/kcms/detail/51.1254.R.20170505.1646.024.html

1005-3697(2017)02-0197-05

749.3

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