原發性十二指腸淋巴瘤4例臨床病理分析

王 剛，王 成，周杭城

原發性十二指腸淋巴瘤4例臨床病理分析

王 剛1，王 成1，周杭城2

目的 探討原發性十二指腸淋巴瘤(primary duodenal lymphoma, PDL)的病理形態學特征、免疫表型、診斷、治療及預后。方法 回顧性分析4 例PDL患者的臨床病理資料，并復習相關文獻。結果 4例PDL中男性2例，女性2例，平均53歲。4例PDL均為彌漫大B細胞淋巴瘤，2例行外科手術治療，2例經活檢確診后化療。4例患者均完整隨訪，時間6～36個月，均存活，2例未行手術者隨訪出現其他部位累及。結論 PDL屬于罕見的疾病，明確診斷需依賴病理檢查。PDL治療常以綜合治療為主，手術切除病灶是預防及解除十二指腸梗阻、出血、潰瘍、穿孔的有效方法。

原發性十二指腸腫瘤；淋巴瘤；診斷；外科治療；病理；預后

全球每年新發的小腸非霍奇金淋巴瘤患者為0.8～1.2個/10萬[1]，盡管胃腸道是淋巴瘤最好發的結外器官，但原發性十二指腸淋巴瘤(primary duodenal lymphoma, PDL)仍相對罕見。本文著重探討PDL的病理學特征、免疫表型、診斷、治療及預后，以提高對其的認識水平。

1 材料與方法

1.1 臨床資料 收集2011年6月～2016年10月安徽醫科大學附屬省立醫院收治的資料完整的PDL患者4例，其中手術切除及活檢標本各2例，所有患者入院前均未接受任何治療。4例患者首診原因為上腹疼痛或飽脹不適，均否認家族性、遺傳性疾病史及既往腫瘤病史。

1.2 方法 標本均經10%中性福爾馬林固定，常規石蠟包埋，4 μm厚切片，行HE及免疫組化EnVision兩步法染色。抗體CD20、CD79a、CD10、BCL-2、CD23、CD21、BCL-6、Mum-1、Ki-67、Pax-5等，均購自北京中杉金橋公司。按試劑盒說明書設置陽性對照，陰性對照由PBS替代一抗。全部切片由兩位高級職稱病理醫師采用雙盲法復閱。

1.3 結果判定 以腫瘤細胞呈黃色至棕褐色染色為陽性(陽性細胞數≥30%，<30%為陰性)。Ki-67以腫瘤細胞核呈清晰的黃色至棕褐色顆粒為陽性，高倍鏡下(×400)至少計數10個視野取極值計算增殖指數(PI)=(陽性細胞數/瘤細胞總數)×100%。

2 結果

2.1 臨床特點 4例PDL中男女性各2例，男女比為1 ∶1；年齡16～75歲，平均(53.25±26.16)歲。4例患者就診后行B超、CT和MR檢查，均提示十二指腸占位性病變，有1例行上消化道造影，提示淋巴瘤可能。血清學檢查4例患者中有1例輕度貧血，1例重度貧血，白蛋白水平(32.32±3.73) g/L，多腫瘤蛋白芯片檢測(12項)和糖類抗原(CA50)檢查均未見異常，余常規血清學檢查無明顯異常(表1)。

2.2 病理檢查 眼觀：根據術前十二指腸鏡檢查及手術標本統計，4例標本中3例為單發，1例為多發，腫瘤直徑2.8～5.0 cm，平均(3.82±1.10) cm。3例呈隆起或息肉狀腫塊凸向腸腔，蒂部與周圍正常組織邊界不清，1例為潰瘍型病灶，切面灰白或灰黃色，可見灶性的壞死及出血，壞死灶呈灰白色，質脆或嫩。鏡檢：鏡下可見腸壁黏膜組織、黏膜下至肌層多量中等至較大的免疫母細胞或中心母細胞樣淋巴細胞彌漫性浸潤(圖1)，瘤細胞異形明顯，胞質豐富、淡染，核分裂象多見(圖2)，部分腫瘤細胞可見1～3枚核仁。黏膜糜爛、出血、滲出、壞死。

2.3 免疫表型 4例原發性十二指腸淋巴瘤細胞均為彌漫大B細胞淋巴瘤，均表達CD20(圖3)；部分CD10陽性(2/4)(圖4)；2例瘤細胞表達Mum-1(2/4)(圖5)。免疫表型：1例為非生發中心型，2例生發中心型，1例為未確定型(表1)。4例患者Ki-67增殖指數50%～70%(圖6)。

2.4 病理診斷 4例均為彌漫大B細胞淋巴瘤，其中2例為彌漫大B細胞淋巴瘤-生發中心型，1例為彌漫大B細胞淋巴瘤-非生發中心型，1例為彌漫大B細胞淋巴瘤-未確定型。

2.5 隨訪 4例患者隨訪時間6～36個月，平均15個月，均存活，其中2例未行手術者隨訪中出現其他部位累及。

3 討論

PDL主要起源于腸壁黏膜的固有層或黏膜下層的淋巴組織，可向黏膜表面和肌層侵犯，與乳腺、腎臟原發性淋巴瘤[2-3]相同，PDL多為非霍奇金淋巴瘤，組織學類型以彌漫

表1 PDL患者臨床特征(n=4)

DLBCL：彌漫大B細胞淋巴瘤；GCB：生發中心B細胞樣

①②③④⑤⑥

圖1 彌漫大B細胞淋巴瘤：瘤細胞彌漫浸潤腸壁 圖2 彌漫大B細胞淋巴瘤：瘤細胞異形明顯，胞質豐富，核分裂象多見，部分腫瘤細胞可見核仁 圖3 彌漫大B細胞淋巴瘤：瘤細胞表達CD20，EnVision兩步法 圖4 彌漫大B細胞淋巴瘤：瘤細胞表達CD10，EnVision兩步法 圖5 彌漫大B細胞淋巴瘤：非生發中心B細胞樣瘤細胞表達Mum-1，EnVision兩步法 圖6 彌漫大B細胞淋巴瘤：瘤細胞Ki-67增殖指數約60%，EnVision兩步法

大B細胞淋巴瘤居多。內鏡下主要表現為息肉狀、黏膜下腫塊突入腸腔或在小腸管縱軸黏膜下彌漫性浸潤，本組4例均符合以上大體改變。PDL臨床早期癥狀常見為上腹部無規律性腹脹、隱痛、鈍痛，腹痛程度輕重不一，部位多位于劍突下、臍周，有時可位于左上腹。晚期腫瘤組織壞死還會繼發胃腸道感染、消化道潰瘍、穿孔、梗阻，長期慢性生長可形成內瘺；部分患者腹部捫及包塊為就診的首要原因。當腫瘤組織侵犯腸腔引起潰瘍時可表現為消化道出血，因局部壓迫或實性占位阻塞膽總管時可表現為梗阻性黃疸，位于乳頭部以下時嘔吐物可為大量膽汁。

采用1961年Dawson提出的5條判斷腫瘤是否為原發病灶標準：(1)無淺表淋巴結腫大；(2)胸片無縱膈淋巴結腫大；(3)末梢血像及骨髓無幼稚及異常細胞；(4)腫瘤定位于胃腸道或該引流區淋巴結受累；(5)影像學檢查肝脾未見侵犯。本組患者均符合以上標準，但因該病的罕見性、臨床表現無特異性，早期診斷較困難。因此，對下列患者需警惕該病的可能性：(1)有不明原因的上腹脹痛、納差、消瘦、貧血、乏力，長期按消化道潰瘍內科治療而不見療效者；(2)對中老年患者，既往無潰瘍病史，有消瘦、貧血、內鏡下發現十二指腸巨大潰瘍，黏膜不規則者；(3)常規檢查無法解釋胃腸道癥狀者可行血清LDH檢查，但該檢查也只對部分患者有意義。

除了電子十二指腸鏡，目前CT、MRCP、甚至鋇餐造影及超聲檢查均可提高診斷的準確率。如CT可見十二指腸腸腔狹窄或有膽胰管擴張，上消化道鋇餐造影檢查可顯示十二指腸不同部位的充盈缺損、管壁僵硬、管腔狹窄、黏膜破壞等征象。另外，對有疑似癥狀而診斷不明確患者的追蹤觀察和定期內鏡隨訪均有利于PDL的早期診斷和治療。PDL大部分為非霍奇金B細胞淋巴瘤，表達CD20、CD79a、Pax-5等 B 細胞標記，T細胞淋巴瘤相對罕見。彌漫大B細胞淋巴瘤是PDL最常見的病理組織類型。Hans等[4]根據免疫表型將彌漫大B細胞淋巴瘤分為生發中心B細胞樣和非生發中心B細胞樣，將CD10和BCL-6作為生發中心標記，將Mum-1作為非生發中心B標記。在非生發中心B細胞中包括ABC(active B-cell)和無法分類的第三型。本組中彌漫大B細胞淋巴瘤亞型的診斷也是以此為依據。彌漫大B細胞淋巴瘤的臨床表現為腫塊或潰瘍的迅速增大，鏡下腫瘤性大細胞呈彌漫片狀，細胞核大小>2 個成熟的淋巴細胞，常為中心母細胞或免疫母細胞；結合免疫組化標記CD20 等 B 細胞標記較易做出診斷。其余的PDL病理分型常見為濾泡性淋巴瘤、黏膜相關淋巴組織淋巴瘤、套細胞淋巴瘤、Burkitt淋巴瘤等。

診斷PDL時，雖然十二指腸鏡可以直視腔內病變，并可取材活檢，但取材量少或深度有限時往往難以明確性質。因此，PDL 常需與以下病變進行鑒別診斷。(1)十二指腸間質瘤：該病常常在內鏡下表現為腫塊向黏膜面突起，中央形成潰瘍，黑便是最常見的臨床癥狀，CD117是胃腸道間質瘤最具特征的免疫組化標記，CD34和CD117聯合檢測可提高診斷準確性；(2)惡性上皮性腫瘤：十二指腸癌、壺腹部癌和胰腺癌均能表現內鏡下十二指腸黏膜層的異常表現，聯合CT和MRCP檢查以及聯合CA199在內的多蛋白腫瘤芯片的檢測不難診斷，且部分患者表現黃疸癥狀，病理類型多為腺癌；(3)腸息肉類病變：該病常呈單發或多發性息肉樣光滑突起，有蒂，組織學類型主要包括腺瘤(管狀或絨毛狀)及淋巴瘤樣息肉病等，前者鏡檢容易區分，后者鏡下特點主要為黏膜下層淋巴組織增生，可見淋巴濾泡，應用T與B細胞標記可顯示T與B細胞免疫功能區保存，免疫組化標記難以區分的可應用IgH與TCR基因重排技術進行鑒別。

目前，對PDL的治療采用手術和保守放、化療。當PDL處于早期或者出現梗阻、穿孔、出血等較為嚴重的并發癥時可行手術治療。手術采取的術式包括單純淋巴瘤剔除、部分腸管切除、十二指腸球部切除及幽門成形和胰十二指腸切除。手術的術式是根據腫瘤位置、大小來決定的，如位于球部的腫瘤需采取十二指腸球部切除及幽門成形手術，降部的腫瘤需要施行胰十二指腸切除，對于部分早期腫瘤也可以采取單純淋巴瘤剔除及部分腸管切除。對于診斷不明確、十二指腸鏡病理活檢陰性且高度懷疑為PDL者，在與患者或家屬充分溝通后可行剖腹探查。對剖腹探查無法切除腫瘤者，應盡可能行胃腸、膽腸內引流，能預防或解除上消化道及膽胰管梗阻，改善營養狀況，為放、化療創造條件[5]。對于基礎條件較差有明顯手術禁忌的患者出現并發癥，可行內鏡下止血或置入支架解除膽胰管梗阻，以提高生存質量。化療方面可單獨使用也可在術前、術后輔助治療，方案主要以蒽環類藥物為基礎的CHOP和R-CHOP為首選，免疫組化提示CD20陽性者需采用利妥昔單抗，部分病變處于Ⅲ-Ⅳ期的患者化療后還需放療。目前，對于PDL的化療尚缺乏臨床大宗病例分析，只沿用胃腸道惡性淋巴瘤的化療方案，而針對十二指腸原發性惡性淋巴瘤的化療有待于臨床隨機、多中心進一步探討。原發性胃腸道淋巴瘤是預后較好的惡性腫瘤，中位生存期約74個月，5年生存率為61.8%[6]。Lee等[7]對原發性十二指腸彌漫性大B細胞淋巴瘤的患者治療發現，外科治療+CHOP化療，可以使患者的5年生存率提高到89%。文獻報道存活時間最長為14年[8]。

總之，對于PDL的早診斷、早治療，降低誤診率，提高手術根治和放、化療水平，能有效減輕患者痛苦，增加生存期，改善生活質量。

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安徽醫科大學附屬省立醫院1普外科、2病理科，合肥 230001

王 剛，男，碩士研究生。E-mail: 403224481@qq.com 王 成，男，主任醫師，通訊作者。E-mail：shengyiwangcheng@aliyun.com

R 735.3

B

1001-7399(2017)03-0333-03

10.13315/j.cnki.cjcep.2017.03.026

接受日期：2017-01-07