孕早期血清Hcy聯合子宮動脈多普勒血流評分對妊娠結局的預測

安彥玲，周立飛，莫中福，馬靖茹，李慧娜

(石家莊市第六醫院，河北 石家莊 050000)

孕早期血清Hcy聯合子宮動脈多普勒血流評分對妊娠結局的預測

安彥玲，周立飛，莫中福，馬靖茹，李慧娜

(石家莊市第六醫院，河北 石家莊 050000)

目的 評價孕早期血清同型半胱氨酸(Hcy)聯合子宮動脈多普勒血流評分對妊娠結局的預測作用。方法 選擇2013年1月至2016年6月在石家莊市第六醫院就診孕期11～14周的孕婦197例，檢測所有孕婦的Hcy、葉酸、維生素B12(VitB12)，并評價雙側子宮動脈血流評分，隨訪至妊娠結束并分析各指標與不良妊娠的相關性。結果 共192例完成研究，21例孕婦發生不良妊娠，其中先兆子癇5例、妊娠期高血壓3例、妊娠期糖尿病1例、胎兒生長受限(FGR)3例、胎盤早剝1例、早產8例、死胎0例；不良妊娠組血Hcy水平、高Hcy比例高于非不良妊娠組(t/χ2值分別為6.672、87.861，均P<0.05)，而血清葉酸、VitB12水平兩組無明顯差別(t值分別為3.326、2.648，均P>0.05)；不良妊娠組多普勒評分和多普勒評分≥1的比例高于非不良妊娠組(Z/χ2值分別為5.553、124.903，均P<0.05)；隨著多普勒評分的增加，不良妊娠預測特異度下降，而敏感度上升，聯合Hcy>4.46mmol/L不能增加預測的特異度和敏感度。結論 子宮動脈多普勒評分聯合Hcy不能提高不良妊娠的預測效能。

同型半胱氨酸；子宮動脈；多普勒；不良妊娠

常規的圍產期檢查主要致力于發現危險因素和異常病理的情況，但很多病理狀態在孕中期已經很明顯，學者認為其與孕早期的某些病理異常改變相關，因此孕早期篩查更具臨床意義[1]。多普勒血流測速是評估胚胎、子宮和胎盤循環情況的無創技術，子宮動脈抵抗指數(resistance index，RI)、搏動指數(pulsatility index，PI)或出現單側、雙側的舒張期切跡與不良妊娠結局存在明顯相關性[2]，甚至有研究認為，單純的子宮動脈血流阻力升高都能增加先兆子癇、胎兒生長受限(fetal growth restriction，FGR)的發生率，但單純的多普勒血流檢查對不良妊娠結局的預測效能較低，有學者提出聯合實驗室指標或可能提高預測值[3]。高同型半胱氨酸血癥(Homocysteine，Hcy)已經證明與胎盤早剝、先兆子癇等病理狀態相關，而且維生素B12(VitB12)和葉酸在Hcy代謝中發揮重要作用，有學者探索了Hcy、VitB12和葉酸對不良妊娠的預測能力，結果同樣不盡人意[4]，而多普勒血流與Hcy、VitB12和葉酸聯合預測的能力目前尚未見報道。為評價多普勒血流檢查與不同實驗室指標聯合預測不良妊娠結局的可能性，本研究納入部分孕婦進行隨訪分析，現報道如下。

1資料和方法

1.1一般資料

選擇2013年1月至2016年6月在石家莊市第六醫院就診的孕早期孕婦，選擇標準：①年齡18～35周歲；②孕期為11～14周，單胎宮內妊娠；③了解研究內容并自愿簽署知情同意書，配合隨訪。排除標準：①已經合并子癇前期、子癇、妊娠期高血壓、胎兒畸形等疾病者；②既往或合并糖尿病、高血壓、腎病等；③確診染色體數量或結構異常；④合并心、肝、呼吸、神經、血液系統原發性疾病；⑤近1個月未服用過葉酸、VitB12制劑。符合入選標準的孕婦197例，其人口學和病情資料見表1。

表1 入組孕婦人口學和病情資料

Table 1 Demographic and disease data of recruited pregnant women

1.2方法

1.2.1測量指標

收集孕婦首次就診時的病史資料，包括年齡、孕次、產次、體重指數(body mass index, BMI)等，所有孕婦隨訪至分娩或妊娠結束，不良妊娠是指妊娠期高血壓疾病(妊娠期高血壓、子癇前期)、FGR、胎盤早剝、死胎、早產等。先兆子癇是指在孕20周時出現血壓>140/90mmHg和蛋白尿(≥300mg/24h)，單純的血壓升高不伴蛋白尿者診斷為妊娠期高血壓；FGR定義為胎兒體重較相應的胎齡參考重量下降10%以上，而早產是指分娩時孕周<37周。

1.2.2 評價方法

①超聲檢查采用經腹超色血流圖和脈沖波多普勒(西門子醫療系統集團，SONOLINE Premier)探查雙側子宮動脈，探頭類型腹部C1-5-D，頻率為5.0MHz，患者取平臥位，檢查位置平衡于腹股溝韌帶，先找到跨越髂外動脈外側的子宮動脈分叉處，測量多個脈搏波確定PI，舒張期切跡記錄為缺乏、單純和雙側。動脈PI評分采用5級分類法：以PI≥1.5作為異常標準，雙側均無異常PI和舒張期切跡為0分，單側出現異常PI或舒張期切跡為1分，單側出現PI和舒張期切跡為2分，雙側出現PI或舒張期切跡為3分，雙側均出現PI和舒張期切跡為4分；②生物標志物分析晨起空腹取8mL靜脈血，標本EDTA抗凝后4 000r/min,離心5min，儲存于-80℃低溫，同型半胱氨酸和維生素B12采用化學發光酶免疫分析法(美國DPC公司)，葉酸采用競爭性免疫分析法(美國Abott公司)，高同型半胱氨酸定義為Hcy>4.46mol/L。

1.3 統計學方法

以SPSS 19.0統計學軟件進行數據分析，計量資料使用“Kolmogorov-Smirnov”作正態性檢驗，符合正態分布的數據以均值±標準差描述，組間比較采用獨立樣本t檢驗；不符合正態分布的數據以中位數(四分位間距)表示，組間比較采用MannWhitheyU檢驗；計數資料以百分率描述，組間比較采用χ2檢驗；采用 MedCalc 軟件(Mariakerke，Belgium)計算不同指標對不良妊娠的預測能力；均以P<0.05為差異有統計學意義。

2結果

2.1一般情況

納入197例孕婦，其中2例因個人原因要求中止妊娠，3例失訪，共192例完成研究。至隨訪結束，共有21例孕婦發生不良妊娠結局，其中先兆子癇5例、妊娠期高血壓3例、妊娠期糖尿病1例、FGR3例、胎盤早剝1例、早產8例、死胎0例。

2.2篩查指標

比較不良妊娠組血Hcy水平、高Hcy比例高于非不良妊娠組(P<0.05)，而血清葉酸、VitB12水平兩組無明顯差別(P>0.05)；不良妊娠組多普勒評分和多普勒評分≥1的比例高于非不良妊娠組(P<0.05)，見表2。

表2 兩組各種篩選指標比較

Table 2 Comparison of screening indicators between two groups

2.3 不良妊娠預測效能

比較隨著多普勒評分的增加，不良妊娠預測特異度下降，而敏感度上升，聯合Hcy>4.46mmol/L并不能增加預測的特異度和敏感度，見表3。

表3 不同指標預測不良妊娠的效能比較

3 討論

3.1 子宮動脈血流對不良妊娠的預測研究概況

妊娠早期是胎盤形成的主要時期，為了減少血管阻力和增加子宮胎盤血流，螺旋動脈在孕11～14周、20～24周經歷了兩個血管生長高峰，任何阻礙胎盤形成的有害因素都有可能導致流產或不良妊娠結局(如胎盤早剝、先兆子癇、FGR、早產或死胎)[5]。目前為止，臨床上尚無理想的方法在孕早期識別不良妊娠，子宮動脈血流速度和波形是一種簡便、低廉、無創的預測技術，前期的研究已經發現，舒張期血流下降和舒張期切跡出現在復雜妊娠病例，而且與不良妊娠結局相關[6]，但大多數研究都在孕中期(20～24周)進行檢查，很多研究都認為更早期的檢查假陽性率較高[7]。血流阻力增加的患者有25%會發展為先兆子癇，同時孕中期多普勒檢查結果異常的預測陽性率更高，而且對先兆子癇的特異度高于早產和FGR，但仍有有學者提出將檢查時間提前到12～16周，結果表明血流阻力仍有較高的預測價值[8]。Dugoff等[9]最早嘗試在孕10～14周進行多普勒血流檢測，發現RI上升與FGR相關，但舒張期切跡與FGR無關。李曉菲等[10]發現妊高癥孕婦孕早期(11～14周)子宮動脈血流阻力參數PI、RI、收縮期峰值流速/舒張末期流速(S/D)增高，舒張期切跡組妊高癥發病率(8.3% )高于無切跡組(5.5%)，低出生體重兒發生率(7.1%)及不良妊娠結局發生率(13.1%)也高于無切跡組(3.1%及8.2%)，均表明孕早期的子宮動脈血流檢測有一定的預測意義。

3.2 Hcy對妊娠結局的篩查意義

正常妊娠婦女Hcy水平在孕早期開始下降，孕20～32 周時降至孕前水平的50%～60%，此后保持穩定水平至分娩，通常認為正常妊娠過程中Hcy 水平降低有助于維持母體血管內皮細胞的完整性和冠狀動脈的彈性，對調節母體血管適應妊娠需求意義重大[11]。血清中高水平的Hcy 易被氧化成Hcy 化合物，并生成過氧化氫和超氧離子自由基，而后者可導致血管內皮細胞損傷和血管平滑肌細胞增殖。高Hcy是內皮功能紊亂和動脈硬化等疾病的危險因素，而且與不良妊娠結局的相關性也得到大量研究證實，是目前臨床最常用的篩查因素之一[12]。

3.3 子宮動脈血流聯合Hcy的預測意義

為了減少多普勒血流測速的假陽性率，有學者提出采用附加參數進行評價，而Hcy即是理想的附加參數之一[3]。 López-Quesada等[13]首次提出采用Hcy作為子宮動脈多普勒檢查的附加參數，但其評價時間為孕24～25周，結果表明不同多普勒評分組Hcy、葉酸、VitB12無明顯差異，而且高Hcy與產科并發癥也無相關性，雖然兩者聯合后診斷的特異度從66.7%上升至77.8%，但敏感度、陽性預測值、陰性預測值均無改變。既往的研究認為PI的預測效能高于RI，因此本研究采用PI替代RI，以PI≥1.5作為異常標準，當雙側子宮動脈PI<1.5且無舒張期切跡時評分為0，而當雙側子宮動脈均≥1.5病情出現雙側舒張期切跡時評分為4，結果表明不良妊娠組孕早期(11～14周)血清Hcy、子宮動脈血流異常比例均高于正常妊娠組，但兩者聯合并不能增加預測效能。因此認為可能原因有幾點：①入組樣本量偏少，導致不良妊娠孕婦數量較小，無法對各種不良妊娠結局分開判斷，難以準確評價聯合檢查的預測效能；②孕婦獲知高Hcy血癥后會進行葉酸和VitB12的補充，而人為降低Hcy對不良妊娠的預防效果目前尚不明確[14]；③Hcy妊娠在妊娠早期開始下降，目前妊娠期Hcy的正常參考范圍來源于孕中期，本研究參考Kaymaz等[15]的研究結果進行判斷，可能不適合中國人群；④本研究有數例孕婦脫落，對研究結果的偏倚在所難免。

綜上所述，及早發現高危因素有助于預防不良妊娠結局，因此孕早期的篩選有重要的臨床意義，但子宮動脈多普勒評分聯合Hcy不能提高不良妊娠的預測效能，后續的研究應致力于探索更高效、簡便的多普勒檢查附加指標。

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[專業責任編輯：楊文方]

Predictive effect of serum homocysteine combined with uterine artery Doppler blood flow score on pregnancy outcomes in early pregnancy

AN Yan-ling, ZHOU Li-fei, MO Zhong-fu, MA Jing-ru, LI Hui-na

(TheSixthHospitalofShijiazhuangCity,HebeiShijiazhuang050000,China)

Objective To evaluate the predictive value of serum homocysteine (Hcy) combined with uterine artery Doppler blood flow score on pregnancy outcomes in early pregnancy. Methods From January 2013 to June 2016, 197 pregnant women (11-14 gestational weeks) visiting the Sixth Hospital of Shijiazhuang City were enrolled in this study. Hcy, folic acid and vitamin B12(VitB12) were detected and bilateral uterine arterial blood flow was measured for all cases. The cases were followed-up till the end of pregnancy and the correlation between indicators and adverse pregnancy was analyzed. Results A total of 192 cases completed the study. There were 21 cases complaining of adverse pregnancy, including 5 cases of preeclampsia, 3 cases of gestational hypertension, 1 case of gestational diabetes, 3 cases of fetal growth restriction (FGR), 1 case of placental abruption, and 8 cases of premature labor. Level of Hcy and proportion of cases with hyperhomocysteine in adverse pregnancy group were significantly higher than those in non-adverse pregnancy group (t/χ2value was 6.672 and 87.861, respectively, bothP<0.05). There was no significant difference in serum folic acid and VitB12level between two groups (tvalue was 3.326 and 2.648, respectively, bothP>0.05). The Doppler score and proportion of cases with Doppler score≥1 in adverse pregnancy group were higher than in non-adverse pregnancy group (Z/χ2value was 5.553 and 124.903, respectively, bothP<0.05). With the increase of Doppler score, the predictive specificity for adverse pregnancy decreased but sensitivity increased. Combined with Hcy>4.46 mmol/L did not increase the predictive specificity and sensitivity. Conclusion Uterine artery Doppler score combined with Hcy can not improve the predictive efficacy of adverse pregnancy.

homocysteine; uterine artery; Doppler; adverse pregnancy

2016-12-07

河北省衛生廳指導性資助項目(ZD20140387)

安彥玲(1970-)，女，主治醫師，主要從事婦產科臨床工作。

莫中福，主任醫師。

10.3969/j.issn.1673-5293.2017.04.019

R714.7

A

1673-5293(2017)04-0418-04