DCE-MRI滲透性參數及DWI成像ADC值與前列腺癌Gleason評分的相關性研究

馬向征 王世威* 沈建良 喻迎星 呂錕 龐佩佩

DCE-MRI滲透性參數及DWI成像ADC值與前列腺癌Gleason評分的相關性研究

馬向征 王世威* 沈建良 喻迎星 呂錕 龐佩佩

目的探討動態增強磁共振成像（DCE-MRI）血管滲透性參數及彌散加權成像（DWI）ADC值與前列腺癌（PCa）Gleason評分的相關性。方法收集37例經病理證實的PCa患者，均行磁共振常規掃描、DWI和DCE-MRI掃描。分別測量癌區和正常區域的Ktrans、Kep、Ve、Vp和ADC值，統計學分析采用兩配對樣本t檢驗和spearman相關分析。結果PCa區的Ktrans、Kep、Ve、Vp和ADC值分別為（2.40±1.13）min-1、（1.90±0.72）min-1、（0.82±0.24）、（0.31±0.25）和（0.93±0.43）×10-3mm2/s，正常區域的Ktrans、Kep、Ve、Vp和ADC值分別為（0.89±0.46）min-1、（0.82±0.42）min-1、（0.86±0.17）、（0.09±0.06）和（1.77±0.30）×10-3mm2/s，其中Ktrans、Kep、Vp和ADC值兩組差異均具有統計學意義（P值均<0.01），Ve兩組差異無統計學意義（P=0.292）。PCa區ADC值與PCa的主要結構分級、次要結構分級和Gleason評分均呈中度負相關（P均<0.01），PCa區Vp與PCa的主要結構分級呈低度負相關（P<0.05），與次要結構分級和Gleason評分無明顯相關性，Ktrans、Kep和Ve與PCa的主要結構分級、次要結構分級和Gleason評分均無明顯相關性（P>0.05）。結論PCa區Vp與PCa的主要結構分級呈低度負相關，ADC值與PCa的主要結構分級、次要結構分級和Gleason評分均呈中度負相關，Ktrans、Kep和Ve與Gleason評分均無明顯相關性。

磁共振 DCE-MRI DWI 前列腺癌 Gleason評分

目前，前列腺癌（Prostate cancer，PCa）是全世界范圍內老年男性發病率最高的惡性腫瘤［1］，隨著生活習慣的改變、平均壽命的延長，在我國的發病率呈逐年上升的趨勢［2］，已成為危害老年男性生命健康的重要疾病。由于Gleason分級評分系統與生物學行為和預后關聯良好，被認為是評價PCa生物學侵襲性的“金標準”，已逐步成為制定PCa治療方案的重要參考指標。目前，PCa的Gleason分級和評分主要依靠前列腺穿刺活檢取得病理組織進行分析來獲得，但是，前列腺穿刺活檢是一種有創性的檢查，存在導致一些嚴重并發癥的風險，因此，尋找一種可以無創評價PCa生物學侵襲性及預測其Gleason分級的方法具有重要的臨床意義。本文旨在探討動態增強磁共振成像（Dynamic contrast-enhanced MRI，DCE-MRI）血管滲透性參數及彌散加權成像（Diffusion weighted imaging，DWI）表現擴散系數（ADC）值與PCa Gleason分級和評分的相關性，為臨床判斷PCa的生物學侵襲性和制定治療方案提供可靠的影像學依據。

1 臨床資料

1.1 一般資料 收集2014年10月至2016年1月由于前列腺特異性抗原（PSA）升高，臨床懷疑為PCa的患者，在本院行常規MRI、DWI和DCE-MRI檢查，并于1周內經手術或穿刺活檢病理證實的PCa患者37例，年齡59~85歲，平均74.2歲。患者納入標準：（1）患者無磁共振檢查禁忌證。（2）MR檢查前未經過內分泌、放療等非手術治療。（3）MR檢查前1個月內未進行過前列腺穿刺活檢。本研究獲得醫院倫理委員會的批準，所有患者均簽署知情同意書。

1.2 檢查方法所有檢查均在德國Siemens Magnetom Verio 3.0T超導MR掃描儀上進行，采用16通道體部相控陣表面線圈。患者采取仰臥位、腳先進，掃描中心位于恥骨聯合上方約2cm，佩戴專用耳機，以減少噪音的影響。常規掃描采用快速翻轉恢復壓脂序列橫斷位T2WI、矢狀位T2WI和冠狀位T2WI，掃描參數：TR 4000ms，TE 96ms，層厚3mm，FOV 240mm×240mm，采集矩陣320×320，激勵次數2。DWI采用單次激發平面回波序列進行橫斷面掃描，具體參數：TR 4500ms，TE 93ms，層厚4mm，FOV 260mm×221mm，采集矩陣160×120，激勵次數4，b值選擇50和700s/mm2，掃描結束后自動重建出ADC圖。DCE-MRI采用三維容積內插體部掃描序列（3D-VIBE）橫斷位T1WI，對比劑采用釓噴酸葡胺（北京北陸藥業有限公司），經肘靜脈以0.1mmol/kg的劑量、2ml/s的速率團注，注射完畢后加注10ml生理鹽水。掃描參數：TR 5.80ms，TE 2.17ms，層厚3.60mm，FOV 260mm×211mm，采集矩陣352×352，激勵次數1，掃描次數15。

1.3 Gleason分級和評分獲得方法 11例患者采用手術方法取得病理結果，26例患者采用經直腸超聲（TRUS）引導的前列腺6+4穿刺活檢法，常規穿刺6個點后再增加兩側外周區各2個點，共10個穿刺點，然后對可疑區域增加穿刺1~2針。由泌尿科穿刺醫生記錄穿刺點位置，并對穿刺取得組織用10%福爾馬林溶液固定。標本經常規HE染色后制成玻片，由病理醫生負責觀察報告，并標注Gleason分級和評分。

1.4 圖像及數據分析 DWI掃描完成后自動生成ADC圖，在ADC圖直接進行ADC值的測量，測量時首先與穿刺所得病理結果進行匹配，然后參照其他序列圖像，在ADC圖上的PCa區和正常組織放置感興趣區（ROI）。每個區域重復勾畫3次ROI，記錄3次測量的平均值作為該區域的ADC值。DCE-MRI定量分析采用血流動力學定量分析軟件Omni-Kinetics（GE醫療，中國）進行后處理。選擇Extended Tofts Linear雙室模型對PCa區所在層面進行血管滲透性定量分析，獲得血管滲透性參數容量轉移常數（Ktrans）、速率常數（Kep）、血管外細胞外間隙容積比（Ve）和血漿內對比劑容積分數（Vp）。測量時首先與穿刺所得病理結果進行匹配，然后在動態增強原始圖像上在PCa區和正常組織勾畫ROI，軟件自動分析所畫區域的Ktrans、Kep、Ve和Vp值并生成各參數的紅藍偽彩圖像。每個區域重復勾畫3次ROI，測量3次取其平均值。

1.5 統計學方法 采用SPSS 22.0統計軟件。計量資料以（±s）表示。PCa區和對應的正常組織的血管滲透性參數及ADC值的比較采用兩配對樣本t檢驗；PCa區的血管滲透性參數和ADC值與PCa主要結構分級、次要結構分級和Gleason評分的相關性采用spearman相關分析。P<0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 病灶形態及MRI表現 本研究共采集37份可用組織樣本，包括外周區癌24例，移行區癌10例。PCa在T2WI上表現為低信號結節，DWI上以高信號為主，ADC圖上表現為低信號，DCE-MRI掃描多表現為快進快出。2.2 PCa癌區和正常組織的血管滲透性參數及ADC值的比較分析 PCa癌區和對應正常組織的血管滲透性參數及ADC值均呈正態分布，兩配對樣本t檢驗顯示PCa癌區與所對應的正常區域的Ktrans、Kep、Vp和ADC值兩組差異均具有統計學意義（P<0.01），Ve兩組差異無統計學意義（P=0.292）。見表1。

表1 PCa癌區和對應正常組織的血管滲透性參數及ADC值的比較

2.3 PCa癌區血管滲透性參數和ADC值的與Gleason評分的相關性分析 采用spearman相關分析分析PCa癌區的血管滲透性參數和ADC值與PCa主要結構分級、次要結構分級和Gleason評分的相關性，PCa癌區ADC值與PCa的主要結構分級、次要結構分級和Gleason評分均呈中度負相關（r值分別為-0.655、-0.513和-0.706，P值均<0.01），PCa區Vp與PCa的主要結構分級呈低度負相關（r=-0.388，P<0.05），與次要結構分級和Gleason評分無明顯相關性，Ktrans、Kep和Ve與PCa的主要結構分級、次要結構分級和Gleason評分均無明顯相關性（P>0.05）。

3 討論

Gleason分級是目前廣泛采用的前列腺腺癌組織學分級方法，由于其與生物學行為和PCa預后關聯良好，已成為制定PCa治療方案的重要參考指標。Gleason分級采用與預后密切相關的5級法，級別隨著組織結構分化程度及預后變差而升高，1級表示腫瘤組織結構分化最好，預后最好；5級表示腫瘤組織結構未分化，預后最差。Gleason評分是按癌區主要結構類型和次要結構類型分化程度分別評分，以兩項評分相加的總分作為判斷預后的標準。Gleason評分越高說明腫瘤侵襲性越大，復發的可能性越大。

DCE-MRI是通過觀察對比劑隨時間擴散至血管外細胞外間隙的過程，從而了解腫瘤新生血管形成情況的一種定量分析方法。與前列腺增生組織相比，PCa的新生血管具有數量多、走行亂、滲透高等特點，DCE-MRI通過定量測量病灶區域的Ktrans、Kep、Ve和Vp等血管滲透性參數，可以間接反映新生血管的數量和通透性等特點，進而評估病灶的血流動力學特征和代謝特征［3］。PCa的生長和侵襲依賴腫瘤新生血管，預后也與腫瘤新生血管密切相關。PCa組織分化越差，腫瘤細胞代謝和增殖就越快，新生血管越多，導致內皮細胞間隙較正常血管內皮細胞間隙增大，與正常血管比較具有較大的滲透性。劉會佳等［4］對28例PCa患者行DCE-MRI檢查，分別測量癌區的Ktrans、Kep和Ve值并與Gleason評分做相關性分析，結果顯示癌區的Ktrans值與Gleason評分呈正相關（r=0.533，P<0.05），認為Ktrans值可以無創預測腫瘤惡性程度和預后。而李春媚等［5］對經穿刺活檢證實的38例PCa患者行DCE-MRI檢查，測量PCa區的Ktrans、Kep和Ve值并與Gleason評分做相關性分析，發現Ktrans、Kep和Ve值均與Gleason評分無顯著相關性（r值分別為0.279、0.069、0.109，P均>0.05）。目前關于DCE-MRI與Gleason評分相關性的研究仍較少，并且尚未得出一致性的結論，不同研究中心所采用的測量軟件和后處理模型不同得出的結果也存在較大差異，其可行性和準確性還有待進一步研究證實。

DWI是通過對生物組織內水分子的擴散運動特征進行成像，從而無創地反映水分子在活體組織中的布朗運動狀態的成像方法，DWI在中樞神經系統疾病中的應用比較廣泛，近年來被廣泛應用于體部腫瘤的診斷和鑒別診斷當中。ADC作為DWI的主要評估參數，其反映的是水分子擴散運動的范圍和速度，與腫瘤的生長和癌變組織的侵襲性有關，ADC值越低說明該區域水分子的擴散受限程度越明顯。Itatani等［6］對117例經手術證實為低危PCa（Gleason評分≤6分）患者行DWI檢查，應用ROC曲線分析顯示，ADC值對診斷PCa的敏感度和特異度分別為76.5%和81%，并且ADC值的截斷值為1.04×10-3mm2/s。Gleason分級越高PCa細胞分化越差，形成正常腺管結構的能力越低，而腫瘤細胞增殖加快，使組織腺體結構減少，細胞間隙縮小，小分子擴散受限，導致ADC值降低。HambrocK等［7］對51例PCa患者行DWI檢查，結果顯示PCa ADC值與Gleason評分呈負相關，并且Gleason分級升高1級ADC值下降（0.18±0.02）×10-3mm2/s，認為ADC值可以反映外周區PCa的分級，間接提示腫瘤的分化程度。

本研究結果顯示，PCa癌區Ktrans、Kep和Vp明顯高于正常組織，并且兩組之間具有顯著性差異，而Ve在兩組間無明顯差異，說明PCa內有大量分化不成熟的腫瘤新生血管，管壁通透性較高，低分子對比劑易于通過。PCa區的Ktrans、Kep和Ve值均與Gleason評分無明顯相關性，而Vp與PCa的主要結構分級呈低度負相關（r=-0.388，P<0.05），與次要結構分級和Gleason評分無明顯相關性。分析原因可能是Vp反映血管內對比劑的情況，與腫瘤新生血管的密度和管壁的通透性密切相關，PCa腫瘤新生血管增多，對比劑滯留在血管內，引起Vp升高。隨著PCa惡性程度的增加，血管的通透性升高，致使血管內的對比劑有所降低。上述結果提示Vp與前列腺腫瘤的分化程存在一定的相關性，可用來評估PCa的惡性程度和預后。但是，Ve和Vp尚未確立公認的最優測量方法和處理軟件，定量分析的準確性有待于進一步分析和探索。本研究結果還發現PCa癌區ADC值明顯低于正常組織，并且兩組之間具有顯著性差異，PCa ADC值與腫瘤主要結構分級、次要結構分級和Gleason評分均呈中度負相關，說明隨著癌變病灶中腫瘤細胞快速增殖，致使腫瘤細胞排列異常緊密，細胞外間隙受壓、變形，水分子擴散運動受到限制，導致癌變病灶區域水分子含量減少和自由運動的減弱，致使ADC值降低，提示ADC值可以在一定程度上判斷腫瘤的侵襲性和復發的可能性，為臨床制定治療方案提供參考依據。

本研究的不足之處在于：（1）部分患者病理取得方法為B超定位下穿刺活檢，測量數值與實際病變部位可能存在一定誤差。（2）ROI放置于病灶最大橫斷面，雖然操作簡單、重復性好，但是未考慮其他層面的病灶組織，對數值的精準測量存在一定的影響。

［1］ Decelle EA, Cheng LL. High-resolution magic angle spinning 1H MRS in prostate cancer. NMR Biomed, 2014, 27(1):90-99.

［2］ Chen W, Zheng R, Baade PD, et al. Cancer Statistics in China, 2015. CA Cancer J Clin, 2016, 66(2):115-132.

［3］ 中華放射學雜志前列腺疾病診療工作組,中華放射學雜志編輯委員會. 前列腺癌MR檢查和診斷共識. 中華放射學雜志, 2014, 48(7):531-534.

［4］ 劉會佳, 趙娓娓, 任芳, 等. 3.0T動態增強磁共振對前列腺癌的定量分析研究. 放射學實踐, 2014, 29(5):477-481.

［5］ 李春媚, 陳敏, 李颯英, 等. 3.0T MR動態增強掃描定量分析診斷前列腺癌的初步研究. 中華放射學雜志, 2011, 45(1):50-54.

［6］ Itatani R, Naminmto T, Kajihara H, et al. Triage of lowrisk prostate cancer patients with PSA levels 10 ng/ml or less: comparison of apparent diffusion coefficient value and transrectal ultrasound-guided target biopsy. AJR Am J Roentgenol, 2014, 202(5): 1051-1057.

［7］ Hambroc KT, Somford DM, Huisman HJ, et al. Relationship between apparent diffusion coeffcients at 3. 0-T M R imaging and Gleason grade in peripheral zone prostate cancer. Radiology, 2011, 259(2):453-461.

ObjectiveTo evaluate the correlation of permeability parameters of dynamic contrast-enhanced MRI（DCE-MRI）and ADC Values of diffusion weighted imaging（DWI）with Gleason scores of prostate cancer（PCa）.Methods37 patients suspected with prostate cancer underwent conventional MRI，DWI and DCE-MRI，and all patients were confi rmed by pathology. The ADC values and the quantitative permeability parameters such as Ktrans，Kep，Ve，Vpof the lesions and normal tissues were calculated and compared. Statistical analysis was performed using two-matched t-test and spearman correlation analysis.ResultsThe Ktrans，Kep，Ve，Vpand ADC values of the malignant lesions were（2.40±1.13）min-1，（1.90±0.72）min-1，（0.82±0.24），（0.31±0.25）and（0.93±0.43）×10-3mm2/s，while the normal tissues were（0.89±0.46）min-1，（0.82±0.42）min-1，（0.86±0.17），（0.09±0.06）and（1.77±0.30）×10-3mm2/s，respectively. The difference of the Ktrans，Kep，Vpand ADC values between the malignant lesions and the normal tissues was statistically signifi cant（P<0.01），while the difference of the Vewas not signifi cant（P=0.292）. The ADC values of the lesions were moderate negatively correlated with the main structural grade，secondary structure grade and Gleason scores of prostate cancer（P<0.01）. There was low negative correlation between Vpand the main structural grade（P<0.05），but there was no signifi cant correlation between Vpand the secondary structure grade and Gleason scores of prostate cancer（P>0.05）. Ktrans，Kepand Vehad no signifi cant correlation with the main structural grade，secondary structure grade and Gleason scores of prostate cancer（P>0.05）.Conclusions There is low negative correlation between Vpand the main structural grade，The ADC values of the malignant lesions are moderate negatively correlated with the main structural grade，secondary structure grade and Gleason scores of prostate cancer，while Ktrans，Kepand Vehave no signifi cant correlation with the Gleason scores of prostate cancer.

Magnetic resonance imaging Dynamic contrast-enhanced MRI Diffusion weighted imaging Prostate cancer Gleason scores

浙江省醫藥衛生科技計劃項目（2014KYB171）；浙江省中醫藥科技計劃項目（2014ZB042）

310006 浙江中醫藥大學附屬第一醫院醫學影像科（馬向征 王世威 陶新文 沈建良 喻迎星 呂錕）

310007 GE醫療（中國）生命科學部（龐佩佩）

*通信作者