2017年3月FDA批準新藥概況

2017年3月，FDA批出4個新分子實體藥品和3個新生物制品（表1），為治療乳腺癌藥物Kisqali（ribociclib）、治療帕金森病藥物Xadago（沙芬酰胺）、治療便秘藥物Symproic（naldemedine）、治療癌癥藥物Zejula（尼拉帕尼）、治療罕見型皮膚癌藥物Bavencio（avelumab）、治療多發性硬化癥藥物Ocrevus（ocrelizumab）和治療濕疹藥物Dupixent（dupilumab）。

1 Kisqali（ribociclib）

Kisqali獲“突破性治療藥物”指定和“優先審評”地位，被批準與芳香化酶抑制劑聯合用于絕經后激素受體陽性（HR+）、人類表皮生長因子受體-2陰性（HER2-）的晚期或轉移性乳腺癌女性患者的初始治療。乳腺癌是美國婦女第二常見的癌癥。據美國癌癥學會估計，2017年約有25萬多婦女將被診斷為浸潤性乳腺癌，而且高達1/3的早期乳腺癌患者將隨后發展進入轉移階段。 Kisqali是一種口服靶向性細胞周期蛋白依賴性激酶4和6（DK4/6）抑制劑，恢復細胞周期控制，阻斷腫瘤細胞增殖。CDK4/6是細胞周期的關鍵調節因子，能夠觸發細胞周期從生長期（G1期）向DNA復制期（S1期）轉變。細胞周期失控是癌癥的一個標志性特征，CDK4/6在許多癌癥中均過度活躍，導致細胞增殖失控。

Kisqali成為繼輝瑞靶向抗癌藥Ibrance之后FDA批準的第2款CDK4/6抑制劑。Kisqali的獲批，是基于3期臨床研究MONALEESA-2的數據。數據顯示，與來曲唑（一種芳香酶抑制劑）單藥治療相比，Kisqali聯合來曲唑使疾病進展或死亡風險顯著降低了44%。在中期分析時，該研究就提前達到了主要終點。額外隨訪11個月后開展的分析顯示，Kisqali聯合來曲唑治療組中位無進展生存期為25.3個月，來曲唑單藥治療組為16.0個月，此外Kisqali聯合來曲唑治療組有超過53%的患者其腫瘤體積縮至少30%。

2 Xadago（沙芬酰胺）

Xadago被批準輔助治療正在服用左旋多巴或卡比多巴并處于“關閉”期帕金森患者。Xadago也是美國抗帕金森病新藥市場十多年來首個批準的藥物。帕金森病是繼阿爾茲海默癥后全球第二常見的老年慢性神經退行性疾病，是由大腦中分泌多巴胺的細胞受損或死亡所致，該病的早期癥狀不易察覺、逐漸進展，某些患者的疾病進展較其他患者更快。據美國國立衛生研究院統計，每年約有50 000美國人被確診患有帕金森病。據估計，全世界65歲以上的老年人中，約有1%～2%的人患有帕金森病。而“關閉”期是指患者服用的藥物療效不佳，使帕金森癥狀加重，如震顫或行走困難。相對應的“開啟”期是指癥狀減輕，沒有運動功能障礙。Xadago屬于可逆的單胺氧化酶B（MAO-B）和多巴胺再攝取抑制劑，正是一款能應對關閉期的藥物，能選擇性地抑制MAO-B。MAO-B會降解多巴胺，而多巴胺能夠在腦區傳遞信號，對于流暢的自主運動非常重要。

在兩項分別有645名和549名帕金森病患者參與的臨床試驗中，Xadago的療效得到了證實。與服用安慰劑的患者相比，服用Xadago的患者，開啟期得到顯著延長，關閉期則有所縮短。此外在開啟期，患者們的運動能力評分也更高，并沒有出現不受控制的運動。嚴重肝病患者以及服用了右美沙芬來治療感冒和咳嗽的患者不應服用Xadago。在服用單胺氧化酶抑制劑的患者也不能服用Xadago，會有導致血壓急劇升高的風險。此外，服用阿片類藥物貫葉連翹、某些抗抑郁藥物（如5-羥色胺/去甲腎上腺素再攝取抑制劑、三環類和四環類藥物）或環苯扎林的患者也不能使用Xadago，因為它可能誘發危及生命的5-羥色胺綜合征。

3 Symproic（naldemedine）

Symproic被批準用于治療成人慢性非癌性疼痛患者阿片類藥物引起的便秘（opioid-induced constipation， OIC）。便秘是阿片類藥物的最常見副作用之一。當阿片類藥物與胃腸道中的阿片受體結合時，可能會誘發便秘。在慢性非癌性疼痛患者中，便秘患病率為40%～50%。

Symproic是外周作用μ阿片受體拮抗劑，其上市批準是基于Compose臨床項目，該項目屬于在慢性非癌性疼痛患者以及阿片類藥物引起的便秘患者中開展的全球綜合性的臨床開發研究。研究人員對受試者進行了2～4周的篩查，然后隨機分配參與者接受安慰劑或0.2 mg Symproic，1次/d，共12周。研究人員對參與者進行了為期4周的隨訪，并在16周后進行了額外的評估，以首次劑量后4～24 h內自發排便（SBM）或完全SBM（CSBM）的患者比例和首劑量后開始SBM或CSBM的時間為探索性療效終點分析，研究者定義積極應答為在1周內有3次或以上的SBM。Compose I中使用Symproic治療的患者中47.6%有應答，安慰劑組為34.6%；Compose II使用Symproic治療的患者有52.5%應答，安慰劑組為33.6%。Symproic組首次開始SBM或CSBM的時間比安慰劑組短，并且Symproic的效果在整個12周的治療期間是持續的，使用Symproic治療的患者中首次劑量后24 h內有1次或多次SBM的患者比例明顯高于安慰劑組，CSBM率也同樣高于安慰劑組，而不良事件率相似。

4 Zejula（尼拉帕尼）

Zejula獲“孤兒藥”和“突破性治療藥物”指定以及“優先審評”地位，通過快速審批程序批準用于接受鉑類藥物治療后完全應答或部分應答但又疾病復發的成人卵巢上皮癌、輸卵管癌或原發性腹膜癌患者的維持治療，延緩腫瘤生長。卵巢上皮癌、輸卵管癌或原發覆膜癌都是覆蓋在卵巢組織或者輸卵管內膜或腹壁的一種癌。卵巢癌是全球女性第5大易患的癌癥，美國國家癌癥研究所估計每年有約22 000名女性經診斷患有卵巢癌，超過14 000將死于這些疾病。由于卵巢癌早期并無明顯癥狀，有將近80%的患者在確診時，病情已經發展到了晚期，給治療帶來了極大難度。目前以鉑類藥物為基礎的化療是治療卵巢癌的標準治療，但經治療后，有90%的患者會在2年內出現病情復發。Zejula是一種多聚二磷酸腺苷核糖聚合酶（PARP）抑制劑，主要針對的是BRCA1/2基因突變的癌癥，PARP是一種涉及修復受損的DNA酶。Zejula通過阻斷此酶，在癌細胞中的DNA便被更少地修復，從而導致細胞死亡，進而可能減緩或者停止腫瘤的發展。

Zejula的批準是基于一項553名患者的隨機試驗中確定了安全性和有效性，結果顯示在生殖細胞系BRCA突變的患者中位無進展生存時間（治療后腫瘤不生長所持續的時間長度，PFS）為21個月，而安慰劑組為5.5個月；而無BRCA突變的患者，Zejula組無進展生存時間為9.3個月，安慰劑組為3.9個月。

5 Bavencio（avelumab）

Bavencio獲“孤兒藥”和“突破性治療藥物”指定以及“優先審評”地位，授權加快批準用于12歲以上青少年及成人轉移性Merkel細胞癌（Merkel cell carcinoma， MCC）患者的治療。Bavencio是全球第4個上市的PD-1/PD-L1類藥物，也是第1個獲批治療這種轉移性Merkel細胞癌患者的藥物。轉移性MCC是一種罕見的侵襲性皮膚腫瘤，確診后1年生存率低于50%，5年生存率低于20%。按照美國癌癥研究所，在美國每年約1 600人被診斷有MCC。而患者的大多數存在有可用手術切除的局部化腫瘤，約半數將會復發，超過30%最終將發生轉移疾病。Bavencio靶向PD-1/PD-L1途徑，通過阻斷這些相互作用，Bavencio可能幫助機體免疫系統襲擊癌癥細胞。

Bavencio的批準是基于一項88例有轉移MCC患者的單臂試驗，患者以前曾用至少1種化療方案治療過。試驗測量他們的腫瘤經歷完全或部分縮小患者的百分率（總應答率）和腫瘤被控制的時間長度（應答持續期），結果顯示總應答率為33%，其中11%為完全緩解，22%為部分緩解。產生應答的患者中，有86%可持續6個月以上，45%可持續12個月以上，應答持續期為2.8～23.3個月。

6 Ocrevus（ocrelizumab）

Ocrevus獲“突破性治療藥物”指定和“優先審評”地位，通過快速審批程序批準用于治療復發型多發性硬化癥（relapsing multiple sclerosis， RMS）和原發進展性多發性硬化癥（primary progressive multiple sclerosis， PPMS）的成年患者，這是第一個FDA批準治療PPMS的藥物。多發性硬化癥（multiple sclerosis， MS）是一種慢性、炎癥性、脫髓鞘的中樞神經系統疾病，可引起各種癥狀，包括感覺改變、視覺障礙、肌肉無力、精神憂郁等，但現有的治療方案只能阻止該疾病的復發，而無法逆轉其病理狀況。MS主要分為復發緩解性MS（RRMS）、繼發進展型MS（SPMS）、原發進展型MS（PPMS）、復發進展性MS（PRMS）四種類型，其中，PPMS臨床沒有緩解復發過程，疾病呈緩慢進行性加重。該病發病率多為青、中年，女性較男性多見。Ocrevus是一款人源化單克隆抗體，被設計用于選擇性靶向CD20陽性B細胞，這一特定類型的免疫細胞被認為是造成有支持神經細胞功能的髓磷脂和軸突（神經細胞）損傷的關鍵性因素；而這類神經細胞損傷可導致MS患者的殘疾。Ocrevus結合到某些表達CD20表面蛋白的B細胞上，但不結合干細胞或漿細胞，因此也保護了免疫系統的重要功能。

Ocrevus治療RMS的療效基于涉及1 600多名患者兩項長達96周的3期臨床試驗。Ocrevus均表現出較好的療效。而在有732名患者參加的PPMS研究中，受試者進行了至少120周的用藥，與安慰劑相比，接受Ocrevus的患者顯著延長了殘疾惡化的時間。Ocrevus是目前為止最長效的MS治療藥物。

7 Dupixent（dupilumab）

Dupixent獲“突破性治療藥物”指定和“優先審評”地位，被批準用于外用處方藥無法充分控制病情或不適合這些藥物治療的中度至重度特應性皮炎成人患者的治療。特應性皮炎是一種嚴重的慢性炎癥性皮膚病，往往被稱為“濕疹”，主要表現為劇烈的瘙癢、明顯的濕疹樣變和皮膚干燥、鱗片化導致皮膚的變粗糙和增厚。特應性皮炎常常自嬰幼兒發病，部分患者延續終生。特應性皮炎影響1 800萬～2 500萬美國人，其中嬰兒和兒童占8%～18%，大約30萬成人亟需創新治療方案。Dupixent是一種人源化的單克隆抗體，被設計用于特異性抑制白細胞介素-4（IL-4）和白細胞介素-13（IL-13）的過度信號傳導，這兩種關鍵性蛋白分子被認為是特應性皮炎病理中持續性炎癥的主要驅動因素。

Dupixent的安全性和有效性在3項安慰劑對照臨床試驗中得到驗證，有總共2 119名外用藥物無法有效控制病情的中度至重度特應性皮炎成年患者參加試驗，參加者接受Dupixent有更顯著的療效反應，治療16 周后瘙癢減輕、皮膚癥狀清除或幾乎清除。Dupixent的劑型為注射液，預裝于注射器中，皮下注射，其推薦劑量是一個初始劑量600 mg，在不同注射部位2次300 mg注射，接著每隔1周皮下注射300 mg/次，可自行注射和單獨使用，也可與外用皮質甾體藥物聯合使用。

（張建忠）