運動訓練改善學習記憶能力障礙機制研究

裴明陽　段虎斌　李浩

[摘要] 學習記憶功能是大腦的高級神經功能之一，腦外傷、阿爾茨海默病、帕金森病等所致學習記憶能力障礙更成為對人們健康生活影響最嚴重和最持久的問題之一。有研究表明，長期足量的運動訓練可提高學習記憶能力，但其具體機制仍不甚清楚。本文通過對影響學習記憶功能相關的中樞神經遞質進行綜述，增加對運動訓練如何改善學習記憶障礙的進一步認識。

[關鍵詞] 學習記憶功能；運動訓練；中樞神經遞質；海馬組織

[中圖分類號] G804.2 [文獻標識碼] A [文章編號] 1673-9701（2016）34-0161-04

The mechanism of sports training improve the ability of learning and memory

PEI Mingyang1 DUAN Hubin2 LI Hao1

1.Shanxi Medical University， Taiyuan 030000， China； 2.The First Clinical Medical College of Shanxi Medical University， Taiyuan 030000， China

[Abstract] Learning and memory function is the brains advanced neurofunction， while it can be influenced by brain injury， Alzheimer's and Parkinson's disease and it is one of the most persistent problems. Studies have shown that long-term exercise can improve learning and memory function， but the specific mechanism is still unclear. This article through to research the central neurotransmitter to realize how sports training improve learning and memory disorder.

[Key words] Learning and memory function； Sports training； Central neurotransmitter； Hippocampus

創傷性腦損傷（TBI）的發生率占全身創傷發生率的第二位，死殘率居全身創傷之首，中重度腦外傷所致學習記憶能力下降更成為對人們健康生活影響最嚴重和最持久的問題之一。有研究表明，運動訓練可提高腦外傷后學習記憶能力[1]，但其具體機制仍不清楚。大腦海馬組織是學習記憶功能相關的重要邊緣系統，參與學習記憶的調節。規律足量的運動訓練可提高海馬組織腦源性神經營養因子（BDNF）、乙酰膽堿、多巴胺等表達[2]，進而改善腦外傷后所致學習記憶能力障礙。然而，運動訓練的方式和時間對運動訓練的效果也同樣具有不可忽視的影響，多項研究證明，只有規律有效足量的運動訓練方可提高學習記憶能力。

1 學習記憶功能的產生

1.1邊緣系統與學習記憶功能的關系

大腦海馬組織是學習記憶功能相關的重要邊緣系統，參與學習記憶的調節。完整的邊緣系統由皮質結構和皮質下結構兩部分組成，皮質結構包括海馬結構（海馬和齒狀回）、邊緣葉（扣帶回、海馬回、海馬回鉤）、腦島和額葉眶回后部等，皮質下結構包括杏仁核、隔核、視前區、丘腦上部、丘腦下部、丘腦前核、中腦被蓋等。邊緣系統不是一個獨立的解剖學和功能性實體，它對學習記憶功能、內臟功能活動、軀體運動、內分泌活動、情緒活動等多種功能均有調節作用，但其具體的作用機制目前尚不十分明確。

1.2 學習記憶功能的產生機制

學習記憶能力的產生有著復雜的生物學機制，越來越多的研究表明，長期足量的運動訓練可以改善學習記憶能力障礙，其發生機制也與多種因素有關，可能與海馬腦區如乙酰膽堿（acetyl choline，ACH）、腦源性神經營養因子（brain-derived neurotrophic factor，BDNF）、Caspase-3、多巴胺（dopamine，DA）等中樞神經遞質含量的改變有關，進而影響學習記憶能力。Becker 等[3]用損毀的方法觀察不同腦區在空間學習記憶中的作用，發現只要海馬系統完好，大鼠就可精確地完成空間迷宮任務。運動訓練的方式和時間對運動訓練的效果也同樣具有不可忽視的影響，多項研究證明，只有規律、有效、足量的運動訓練才可提高學習記憶能力。研究表明，只有當運動量達到一定強度才能引起腦神經產生生物學和行為學變化[4]。

2 BDNF與學習記憶功能的關系

2.1 BDNF

BDNF是一種促進神經生長活性的蛋白質，于1982 年由德國神經化學家Barde 等首次從豬腦中分離純化出來。BDNF具有促進神經元胞體發育、刺激胞體發出突起和對突起延伸的作用，對神經元的生存、生長、分化和可塑性有重要影響，與學習記憶聯系密切。TrkB是BDNF的特異性受體，分為全長受體和截斷受體。BDNF與其特異性受體TrkB結合同時激活絲裂原活化蛋白激酶（Mitogen-activated protein kinase，MAPK）MAPK/ERK通路及磷酯酰肌醇3激酶（phosphatidylinositol-3-kinase，PI-3K）PI-3K/AKT信號通路發揮對神經元的保護作用[5]。在大多數情況下MAPK途徑是BDNF發揮作用的優勢途徑，對細胞存活起著重要的調節作用。BDNF激活MAPK/ERK通路，在CAMP反應元件結合蛋白（CREB）的絲氨酸位點激活CREB，CREB通過增加BDNF基因及抗凋亡蛋白基因BCL-2的表達促進神經細胞生存，增加突觸可塑性及神經發生。

2.2 BDNF的作用機制

于瑋等[6]研究表明，BDNF和TrkB受體的結合是海馬長時程增強效應（LTP）產生的基礎，LTP作為突觸可塑性的重要標志，反映突觸水平上信息的存儲過程，被看作是學習記憶的生理學基礎。運動訓練可顯著提高海馬結構的齒狀回和CA1區BDNF表達水平，與空間長期記憶的形成密切相關。Mu JS等[7]報道，在水迷宮測試中，給大鼠腦內注入抗 BDNF 的抗體可引起大鼠空間學習的損害。也有研究指出在被動回避學習中，保持力表現良好的大鼠與保持力表現差的大鼠比較，海馬齒狀回的 BDNF mRNA 的水平顯著增加[8]。范杰誠等[9]通過對腦外傷大鼠進行為期4周的跑臺運動訓練，發現腦外傷大鼠的學習記憶能力顯著提高，應用免疫組織化學方法檢測大腦海馬組織CA1區BDNF的表達情況，結果發現經運動訓練的大鼠BDNF表達水平顯著高于未經運動訓練的大鼠，故推測運動訓練提高學習記憶能力的機制可能與海馬BDNF表達上調有關。Ogonovszky等[10]通過觀察8周不同運動負荷的游泳訓練對大鼠學習記憶能力的影響，并檢測大鼠海馬內BDNF的含量變化，結果亦表明規律的運動訓練可提高大鼠的學習記憶能力和海馬內BDNF的表達水平。

3 Caspase-3與學習記憶功能關系

3.1 Caspase-3

Caspases 是一大類凋亡調控基因，對神經元的凋亡起到關鍵的作用。Caspase-3 是細胞凋亡的核心，各種引起凋亡的因子均通過 Caspase-3發揮作用而引起細胞不可逆的凋亡。Caspase-3是天門冬氨酸（Asp）特異性半胱氨酸蛋白酶Caspase超家族較為活躍的成員，與細胞凋亡關系密切。在中樞神經系統中廣泛表達，Caspase-3 在中樞神經系統的生長發育中起重要作用，其表達上調可導致細胞的凋亡，而海馬區神經元細胞的凋亡可能影響學習記憶能力[11]。

3.2運動訓練可影響Caspase-3的表達

郭燕舞等[12]于腦外傷后不同時間點用ABC法檢測Caspase-3表達情況，結果發現，外傷后存在神經細胞凋亡和較高水平的Caspase-3活性片斷的表達及神經功能損害，并發現Caspase-3抑制劑z-DEVD-fmk可抑制Caspase-3表達，并顯著減少神經細胞凋亡和減輕神經功能損害。王茜等[13]通過研究發現，運動訓練可降低海馬CA1區Caspase-3的表達水平，提高血管性癡呆大鼠的學習記憶能力。海馬是與學習記憶功能密切相關的區域，海馬區Caspase-3的表達勢必會影響到學習記憶功能。

4 乙酰膽堿（ACH）與學習記憶功能的關系

4.1中樞膽堿能神經元的分布

腦內膽堿能纖維和膽堿敏感細胞及受體只存在于海馬-邊緣系統中，與學習記憶功能有密切聯系。海馬中的膽堿能神經纖維主要由內側隔核（MS）和斜角帶垂直支（VDB）的膽堿能神經元發出的纖維投射而來，膽堿能投射系統對大鼠學習和記憶過程起非常重要的作用[14]。有研究表明，破壞大腦皮質及海馬的膽堿能纖維投射，動物的行為和學習、記憶能力受到明顯損害[15]。

4.2 ACHE與學習記憶功能的關系

潘學兵等[16]通過實驗發現，大鼠學習記憶能力的下降與海馬內的ACHE陽性纖維減少呈正相關。研究發現，青年期大鼠進行長期適量運動能促進大腦海馬組織CA1、CA3區、齒狀回分子層和運動、體感皮質第Ⅱ和第Ⅴ層乙酰膽堿酯酶（ACHE）纖維的增長，且明顯高于同齡未運動訓練組，同時可延緩衰老時膽堿能纖維的丟失[17]。腦小血管?。╟erebral small vessel disease，CSVD） 是指由腦內小血管（包括小動脈、微動脈、毛細血管和微靜脈等）病變導致的疾病，主要引起皮質下多發點狀缺血缺氧灶、微出血灶、腔隙性梗死、白質損傷等病理學改變，能導致中樞膽堿能系統中神經遞質乙酰膽堿釋放減少，進而影響學習、記憶、情感、人格等多方面行為功能。ACH是中樞膽堿能系統中重要的神經遞質之一，廣泛分布于乙酰膽堿能神經末梢中，ACH通過與M1型毒蕈堿乙酰膽堿受體結合，能激活細胞外信號調節激酶（extracellular signal-regulated kinase，ERK）表達，有助于學習、記憶能力增強，如機體腦干、丘腦、基底節區、海馬、杏仁核等部位缺乏ACH，則容易誘發運動、學習及記憶功能障礙如帕金森病、癡呆、抑郁癥等。

5 DA與學習記憶功能的關系

5.1 DA的作用機制

多巴胺（DA）是哺乳動物大腦中主要的兒茶酚胺類神經遞質，占腦內所有兒茶酚胺類神經遞質含量的80%[18]，合成多巴胺的腦區及其纖維投射組成四條通路即：黑質、紋狀體束，中腦邊緣系統束，中腦皮質束，結節漏斗束。腦內多巴胺神經遞質參與多項機體的病理生理過程，具有調節運動、情感、認知和學習記憶功能，而中腦皮質束這一通路主要涉及學習和記憶功能，腦內多巴胺含量的改變與學習記憶功能聯系密切。有研究表明多巴胺D1受體的激活可以增強大鼠海馬CA1區的LTP，并且明顯改善空間學習記憶能力[19]。

5.2 DA與學習記憶功能的關系

徐波等[20]研究發現長期有氧運動能提高大鼠的學習和記憶能力，增強大鼠腦內紋狀體、海馬、前額葉皮層和伏隔核中多巴胺的代謝，提示DA可能對大鼠的學習記憶能力起到積極的調控作用。榮霏[21]也在實驗中驗證應用D1受體激動劑后，大鼠學習記憶能力得到部分恢復，伴隨功能恢復的同時，大鼠前額皮質中DA含量及D1受體表達明顯提高。以上研究足以表明在學習記憶形成的過程中，多巴胺神經遞質起到很大的作用，其含量的變化亦可通過運動訓練得到相應的改變。

6小結

有研究表明運動訓練可以提高人的學習記憶能力，可能是通過促進新陳代謝、減少氧化應激以及增強海馬區神經元突觸的可塑性等改善學習記憶能力[22]。臨床上，常采用高壓氧配合康復鍛煉改善腦外傷患者肢體活動、感覺、言語、學習記憶功能障礙。眾所周知，腦外傷患者治療過程中最重要和最困難的是對認知、情感和行為功能障礙的認識和處理，這些障礙往往難以診斷和定性，更難治療，這些障礙的恢復時間較長，往往需要數月到數年，因此康復醫療的連續性需要得到高度重視。此外，Rhyu等[23]研究發現，猴子經過5周的有氧運動訓練后，其學習記憶能力也明顯提高，進一步證實運動訓練可提高學習記憶能力，并指出其機制可能與改善腦缺血有關。

學習記憶能力的發生機制十分復雜，故而改善學習記憶能力障礙的機制也同樣十分復雜。中樞神經遞質通過自身含量的變化調控神經纖維之間突觸數量的變化、神經細胞敏感性、神經纖維存活的數量等，從而調控學習記憶能力的改變。此外，尚有報道指出，顱內其他中樞神經遞質如去甲腎上腺素（NE）、5-羥色胺（5-HT）、谷氨酸（Glu）等均有助于促進學習記憶[2]，具體機制仍不甚清楚。規律有效的運動訓練可以提高學習記憶能力不容置疑，但不同訓練強度、不同訓練方式對學習記憶的影響是否相同仍有待于進一步的研究。為保障運動訓練的強度和效率，常用的運動訓練方案有：跑臺訓練、網屏訓練、平衡木訓練和游泳訓練等。

綜上，隨著現代分子生物技術的迅速發展，定時定量PCR（R-PCR）[24]、蛋白質芯片分析技術[25]以及蛋白質質譜技術[26，27]等廣泛應用，實現了對學習記憶機制的研究從初級階段到高級階段的飛躍，必將推動對學習記憶機制更加深入的研究。

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（收稿日期：2016-09-06）