分析氟喹諾酮類抗菌藥物的合成

牛彬彬 曲子睿 李宗權

摘 要：目的：綜述近年來在氟喹諾酮類抗菌藥物合成方面所取得的研究進展以及研究成果。方法：查詢與分析近年來有關氟喹諾酮類抗菌藥物合成方面對應的學術研究成果以及期刊文獻資料。對有關問題進行全面歸納與總結。結果：針對氟喹諾酮類抗菌藥物的合成工藝主要包括以下幾種類型：①7（2苯并噻唑基）、7（2苯并惡唑基）氟喹諾酮抗菌藥物合成工藝②1，4苯并噻嗪2羧酸1氧化物合成工藝；③6，7或7，8并環三環喹諾酮類化合物合成工藝。結論：氟喹諾酮類抗菌藥物在針對各類感染性癥狀的治療中具有療效確切、價格低廉、抗菌譜廣、以及不良反應少等優勢，通過對氟喹諾酮類抗菌藥物合成工藝的科學研究與開發，能夠促進氟喹諾酮抗菌藥物的進一步完善。

關鍵詞：氟喹諾酮；抗菌藥物；合成工藝

1 氟喹諾酮類抗菌藥物基本特點

氟喹諾酮抗菌藥物屬于化學合成抗菌藥物，臨床可應用于對腸道、呼吸道、尿路等感染癥狀的治療，氟喹諾酮類抗菌藥物的主要特點有：①抗菌廣譜性，活性水平高。②受體較少出現耐藥性，用藥持續性好；③以口服制劑為主，有部分可見注射制劑。干預后受體體內半衰周期長；④多為全化學合成性藥物，成本更加低廉；⑤以細菌脫氧核糖核酸為靶向，可有效抑制細胞分裂，對細菌顯示選擇性毒性。

2 氟喹諾酮類抗菌藥物合成工藝

2.1 7（2苯并噻唑基）、7（2苯并惡唑基）氟喹諾酮抗菌藥物合成工藝

7（2苯并噻唑基）、7（2苯并惡唑基）氟喹諾酮抗菌藥物合成工藝路線如下圖（見圖1）所示。在合成過程中，以1（2氟苯甲酸）作為反應原料，經過硝化以及還原方式得到2（2氟5氨基苯甲酸），然后以多聚磷酸作為催化反應原料，與2羧基苯胺發生化合反應，得到關鍵中間體3，與乙氧甲叉丙二酸二乙酯通過縮合反應的方式形成環合底物。在此基礎之上，在二苯醚中進行加熱反應，通過環合作用的方式形成氟喹諾酮類衍生物4，最后經過烷基化以及水解反應得到目標物5。

2.2 1，4苯并噻嗪2羧酸1氧化物合成工藝

1，4苯并噻嗪2羧酸1氧化物合成工藝路線如下圖（見圖2）所示。在1，4苯并噻嗪2羧酸1氧化物的合成過程中，以6（2氯4（4甲基1哌嗪基）5氟苯胺）作為反映原料，通過重氮化反應的方式與與巰基乙酸甲酯進行環合反應，生成關鍵中間體硫醚7，在此基礎之上依托于氧化還原反應的方式得到亞砜8。亞砜8能夠與二甲基甲酰胺縮二甲醇發生縮合反應，然后通過環丙胺胺化的方式得到環化底物9。所生成環化底物9可在堿性反應環境激活分子內親核取代反應，進而通過環合以及水解作用的方式得到合成目標物10。盡管按照1，4苯并噻嗪2羧酸1氧化物合成工藝所得到目標物的活性水平存在一定局限，但在有關氟喹諾酮類抗菌藥物的合成化學研究以及構效關系分析中仍然占有非常重要的地位。

2.3 6，7或7，8并環三環喹諾酮類化合物合成工藝

在合成反應中，以22為反應原料，先通過羧基轉化反應形成4，4二甲基2惡唑啉基進行保護，然后通過二異丙基氨基鋰的反映通過羧酸乙酯反應得到24，進而在還原酯基礎之上生成關鍵中間體25。所生成中間體25可在NaHTHF體系中進行加熱反應，繼而以鹽酸為反應試劑，通過持續加熱的方式脫除羧基保護基成分，并分別與丙二酸單乙酯以及酰氯化反應的方式形成有取代性的β酮酸酯衍生物，最后通過氫化反應的方式脫除保護基，得到最終合成目標物。

3 氟喹諾酮類抗菌藥物合成進展

對氟喹諾酮抗菌藥物合成及其開發優化，需要關注幾個問題：其一是對氟喹諾酮抗菌藥物的抗菌性以及抗菌譜進行增加；其二是對氟喹諾酮抗菌藥物的藥代動力學進行改善，其三是通過改進氟喹諾酮抗菌藥物合成工藝的方式，降低包括光毒性以及神經系統性在內的各種不良反應及副作用。

分析認為：針對氟喹諾酮類抗菌藥物的合成工藝主要包括以下幾種類型：①7（2苯并噻唑基）、7（2苯并惡唑基）氟喹諾酮抗菌藥物合成工藝②1，4苯并噻嗪2羧酸1氧化物合成工藝；③6，7或7，8并環三環喹諾酮類化合物合成工藝。綜合上述分析得出結論為：氟喹諾酮類抗菌藥物在針對各類感染性癥狀的治療中具有療效確切、價格低廉、抗菌譜廣、以及不良反應少等優勢，通過對氟喹諾酮類抗菌藥物合成工藝的科學研究與開發，能夠促進氟喹諾酮抗菌藥物的進一步完善。

參考文獻：

[1]陳寅生，王國強，段楠楠等.抗腫瘤氟喹諾酮C3等排衍生物——（噁）二唑曼尼希堿衍生物的合成和抗腫瘤活性[J].應用化學，2012.

[2]王旭東，魏偉，鄧瑞成，等.3芳基2（5H）呋喃酮氟喹諾酮雜合體多靶點抗菌化合物的設計、合成及其作用機理研究[J].有機化學，2014.