厄貝沙坦合成工藝的分析

周嵐

摘 要：本文主要從以下幾個方面對厄貝沙坦合成工藝進行了詳細的分析，并采取科學的實驗結(jié)果獲得厄貝沙坦收率高達80%，而純度已經(jīng)達到了99.5%左右。筆者依據(jù)多年經(jīng)驗對厄貝沙坦合成工藝提出了相關見解，提供給相關人士，供以借鑒。

關鍵詞：厄貝沙坦；合成工藝；分析

厄貝沙坦這種藥物是國外某公司經(jīng)過長時間實驗以及探索而發(fā)明出來的受體拮抗劑，并且該商品在1997年的發(fā)展下得到了相關國家的認可，緊接著就已經(jīng)在不同國家上市。以往工藝對厄貝沙坦進行合成的方法具有一定的繁瑣性，并且在合成中還需要添加帶有毒素的氰化物，會在某種程度上污染環(huán)境，不適合做大批量的生產(chǎn)。對此，本文主要將2-氰基-4-甲基聯(lián)苯當作相應的原材料，經(jīng)過溴化、烴化等工藝合成以后就形成了厄貝沙坦。該方法有著諸多的特點，例如步驟簡單，并且也減少了帶毒物質(zhì)的出現(xiàn)，在大量生產(chǎn)的工業(yè)化中較為合適。相關人員經(jīng)過不斷完善以后，最后得到了較高的厄貝沙坦收率大概在80%，而且其純度已經(jīng)超過了99.5%。

1 實驗部分

1.1 儀器與試劑

熔點使用北京泰克儀器有限公司X-5型熔點儀側(cè)定（溫度計末經(jīng)校正；核磁共振氫譜用BrukerDPX400（400MHz）超導核磁共振儀側(cè)定，DMSO作溶劑，TMS為內(nèi)標，藕合常數(shù)J的單位為赫茲；薄層色譜使用青y海洋化下廠生產(chǎn)的硅膠GF254。

化學試劑：2-氰基-4-甲基聯(lián)笨，分析純，購于國藥集團化學試劑有限公司；二浪海因（DBDMH），分析純，購于國藥集團化學試劑有限公司；偶氮二異丁睛（AIBN），分析純，購于國藥集團化學試劑有限公司；厄貝側(cè)鏈鹽酸鹽，分析純，湖北拓楚性兒醫(yī)藥有限公司；PTC（4種），分析純，均購于國藥集團化學試劑有限公司；疊氮鈉，分析純，購于Acros；其余通過商業(yè)途徑獲得。

1.2 合成步驟

1.2.1 化合物3的合成

將10g（51.7mmol）沙坦聯(lián)苯、10.7g（37.5mmol）二溴海因和0.085g（0.5mmol）偶氮二異丁腈加入到50ml乙腈中，反應體系回流5～6h，TLC監(jiān)測反應完畢后，蒸去溶劑。向反應混合物中加入50ml水，繼續(xù)攪拌1h。反應混合物冷至25～30℃，繼續(xù)攪拌1h。抽濾固體，用10ml水洗滌固體物。向濕的固體物中加入10ml異丙醇，在25～30℃下，攪拌1h后抽濾，在60～70℃下干燥，得到晶狀固體13.2g，產(chǎn)率93%。

1.2.2 化合物4的合成

在50ml的二氯甲烷中加入8.9g（38.6mmol）厄貝側(cè)鏈鹽酸鹽，攪拌下加入，抽濾出無水硫酸鈉后，溶劑旋干后得到粗品。將粗品加入到15ml異丙醇和25ml水的混合液中，在室溫下攪拌1.5h后再在0～5℃下繼續(xù)攪拌30～45min。產(chǎn)品抽濾，用5ml異丙醇和10ml水的混合液洗滌。濕品在40～45℃下真空干燥6h，得13.5g精品，產(chǎn)率95%。

1.2.3 厄貝沙坦1的合成

相關人員將1g的化合物、還有0.5g的四丁基溴化銨，還有三乙胺鹽酸鹽精確稱量13g，以及70ml的甲苯一起放入到反應瓶中進行攪拌加熱，然后再添加4.2g疊氮化鈉，利用TLC對這些反應情況檢查以后，相關人員就需要添加純水40ml，將甲苯分離出來。而水層是通過一定數(shù)量的甲苯進行萃取得到的，將有機相進行合并，利用無水硫酸鎂做好干燥處理。當經(jīng)過蒸餾以后就可以將甲苯去除干凈，而還需要添加大概50ml的無水乙醇，通過均勻的攪拌，所需要的溫度保持在60～70℃的范圍內(nèi)直到處于溶清的狀態(tài)，然后接著攪拌并靜置1h以后使其溫度保持在15～20℃為宜，經(jīng)過2h的保溫，最后進行過濾、烘干操作，從而得到該產(chǎn)品大概在10g，所具有的收率已經(jīng)達到了90%，而mp：179.8～180.5℃。

2 結(jié)果

相關人員在對化合物進行合成的過程中，所具有二溴海因的用量影響著產(chǎn)品的純度，并且倘若使用量不規(guī)范，那么就會出現(xiàn)諸多的二溴化產(chǎn)物。

相關人員在對化合物4進行制備的過程中，通過多次實驗可以清楚的看到，相轉(zhuǎn)移催化劑的類型以及堿的種類會在某種程度上影響著產(chǎn)品的反應收率。具體結(jié)果請看表2和表3。

3 結(jié)論

當患者口服該藥品以后，該產(chǎn)品有著較高的吸收率；絕對生物的利用率大概在60%～80%的范圍內(nèi)，并且進食的時候不會對生物利用度產(chǎn)生過多的影響。血漿達到峰值的時間通常控制在1～1.5h左右，將半衰期加以消除所花費的時間大概在11～15h。在72h以內(nèi)就能夠處于穩(wěn)定的狀態(tài)。由于厄貝沙坦是利用葡萄糖醛酸進行代謝的，相關研究可以看出主要是通過細胞色素酶P4502C9實現(xiàn)氧化的目的。該產(chǎn)品及其代謝物都是經(jīng)過人體膽道以及腎臟進行排泄的。厄貝沙坦中所含有的血漿蛋的結(jié)合率可以達到90%左右。

依據(jù)本次對厄貝沙坦合成工藝所開展的實驗可以得知：從上述幾個表中可以得到以下幾點結(jié)論：（1）從表1可以得知，隨著應用的二溴海因用量不斷的增加，獲得的產(chǎn)物收率也會在某種程度上不斷增加。倘若二溴海因的用量已經(jīng)大于相關數(shù)值以后，那么這時候就會出現(xiàn)諸多雜質(zhì)二溴化產(chǎn)物。（2）從表2中可以看出：相關人員將四丁基鹵化物當作相應相轉(zhuǎn)移催化劑進行實驗的過程中，所獲得的產(chǎn)物沒有較高的收率，當使用芐基三乙基氯化銨的過程中，就會得到較高的收率。（3）從表3實驗可以看出：由堿的種類存在一定差異性，致使反應收率在某種程度上受到較大的影響。而相關人員在使用堿性不大的堿時，沒有存在較高的反應收率；而將堿的堿性加以提升的情況下，則有著較大的收率。

通過以上內(nèi)容的論述，可以得：相關人員采取科學的實驗方法所得到的厄貝沙坦有著顯著的效果，厄貝沙坦收率高達80%，而純度已經(jīng)達到了99.5%左右。

參考文獻

[1]劉念，陳洪.厄貝沙坦合成工藝的研究[J].醫(yī)學信息，2015，（26）：92.

（作者單位：多多藥業(yè)有限公司）