不同年齡段和不同轉移狀態的三陰性乳腺癌患者的臨床和病理特征分析

劉靜 陸德銘

摘要 目的：分析不同年齡段和不同基線轉移狀態的三陰性乳腺癌患者的臨床和病理特征。方法：采用回顧性研究方法，將2010年1月1日至2014年2月28日在上海市中醫醫院特需門診就診的三陰性乳腺癌患者，根據不同年齡段（<35歲，35～60歲，≥60歲）和不同基線轉移狀態（有無術后轉移）分別進行分組，比較其臨床和病理特征以及中醫臨床表現。結果：共108例三陰性乳腺癌術后患者納入研究，患者平均年齡47歲，主要接受改良根治術，主要病理類型為浸潤性導管癌，36.1%的患者腋下淋巴結陽性，術后轉移8例（7.4%）。<35歲患者較其他年齡段患者更偏向選擇保乳術。與沒有發生術后轉移的患者比較，有術后轉移的患者手術次數更多、病理分期更高、接受中醫治療更晚。不同年齡段患者中醫臨床表現無差異，而基線有術后轉移的患者食欲不振、惡心嘔吐等胃腸道癥狀較未發生術后轉移患者更常見。結論：不同年齡段和不同基線轉移狀態的三陰性乳腺癌患者的臨床特征有差異，但這些患者的中醫臨床表現無差異。這些臨床和病理特征的差異對長期預后影響尚有待隨訪觀察。

關鍵詞 乳腺癌；三陰性乳腺癌；臨床特征；年齡；轉移；中醫治療

Abstract Objective：To analyze clinical and pathological charateristics of triple negative breast cancer （TNBC） patients with different ages and different baseline metastasis status. Methods：A retrospective cohort study was conducted， in which TNBC patients were grouped according to their ages （younger than 35 years old， 35～60， older than 60） and baseline metastasis status （with or without baseline metastasis）. Clinical and pathological charateristics were compared as well as the clinical symptoms of Chinese Medicine. Results：Among the 108 TNBC patients enrolled， their average age was around 47； most patients received modified radical mastectomy； major pathological type was invasive ductal carcinoma， 36.1% patients showed positive ALN， 8 patients （7.4%） had metastasis after surgery. Patients younger than 35 preferred conserving surgery. Compared with patients without baseline metastasis， patients with baseline metastasis received more surgeries， with higher pathological stages， and later receipt of TCM treatment. There was no significant difference of TCM symptoms among the patients with different ages. Patients with baseline metastasis showed higher rate of anorexia and gastrointestinal symptoms， such as nausea and vomit. Conclusion：There were significant differences of clinical characteristics among TNBC patients with different ages and baseline metastasis status， but no differences on clinical symptoms of TCM. The impact of these clinical differences on long term outcomes needs further follow-up.

Key Words Breast cancer； Triple negative breast cancer； Clinical characteristic； Age； Metastasis； Chiense Medicine treatment

中圖分類號：R24；R730.2文獻標識碼：Adoi：10.3969/j.issn.1673-7202.2017.06.065

乳腺癌是我國常見的惡性腫瘤之一，我國女性乳腺癌合計發病率為41.64/10萬，居女性癌癥發病的第1位，合計死亡率為9.63/10萬[1]，約占全球新發乳腺癌病例的12.2%和死亡病例的9.6%，而且中國患者發病的平均年齡在48～50歲，美國為64歲，約57.4%的中國患者診斷為乳腺癌時年齡小于50歲[2]，三陰性乳腺癌約占整個乳腺癌患者的15%左右[3]，與其他類型乳腺癌比較，三陰性乳腺癌常常患病年齡較輕，侵襲性強，腫瘤惡性程度更高，在前3年三陰性乳腺癌復發轉移達到高峰，5年內轉移高出其他類型的乳腺癌4倍[4]。這不僅嚴重威脅我國婦女的健康，而且也給家庭和社會帶來了沉重的疾病負擔。我們通過一項回顧性研究觀察了108例三陰性乳腺癌患者，根據不同年齡段和基線轉移狀態進行了比較分析，現將結果報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 患者來源于2010年1月1日至2014年2月28日在上海市中醫醫院特需門診就診的患者，根據不同年齡段（<35歲，35～60歲，≥60歲）和不同基線轉移狀態（有無術后轉移）分別進行分組。

1.2 診斷標準 本研究為回顧性隊列研究，將患者首次就診采集到的臨床資料定義為基線資料。

1.3 納入標準 女性患者符合如下情況的納入研究范圍：1）經手術病理檢查確診為乳腺癌；2）有完整的雌激素受體（Estrogen Receptor，ER）、孕激素受體（Progesterone Receptor，PR）和人表皮生長因子受體2（Human Epidermal Growth Factor Receptor-2，HER-2）的檢測結果。根據美國臨床腫瘤學會、美國病理醫師學會相關指南和中國《乳腺癌HER2檢測指南（2014版）》[5-7]判斷為三陰性乳腺癌患者；3）在本院就診前均已接受根治術、改良根治術、保乳術等手術治療的患者，術式不限；4）在本院治療前未接受過中醫藥治療；5）有完整的病史記錄，包括一般情況、病理診斷、腫瘤分期、淋巴結、術后輔助治療等；6）能定期隨訪。

1.4 排除標準 病史資料不全；連續中醫藥治療少于6個月的患者。

1.5 觀察指標 人口統計學數據（年齡、家族史）；既往手術情況：包括手術時間、術式、術后病理類型、淋巴結轉移情況、受體檢測、Ki67水平、術后復發轉移等；既往藥物治療史，包括放療、新輔助化療、輔助化療、靶向治療等情況。并對三陰性乳腺癌患者按<35歲，35～60歲，≥60歲年齡段以及有無基線轉移分別進行分組比較。有6例患者接受第2次手術治療，本次研究均按第1次手術的情況進行分析。

1.6 統計學方法 采用EpiData3.1軟件建立數據庫，SPSS 19.0軟件進行統計分析。對于計量資料經正態性檢驗后，符合正態分布者進行t檢驗或方差分析，方差分析前進行方差齊性檢驗；組間比較時采用獨立樣本t檢驗或配對樣本t檢驗；不符合正態分布者采用秩和檢驗。計數資料采用秩和檢驗，2個或多個總體率之間比較則采用χ2檢驗或確切概率法。以P<0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 一般資料 共108例三陰性乳腺癌患者納入研究。患者平均年齡（47.4±10.6）歲，其中<35歲有20例（18.5%），35～60歲有77例（71.3%），≥60歲有8例（7.4%），3例患者年齡資料缺失。所有患者均無乳腺癌家族史?；颊邎蟾媪?6種既往疾病，其中1例患者既往有肺癌史，1例患者既往有對側乳腺癌史，其他既往疾病包括：良性乳腺增生癥94例（87.0%）、脂肪肝25例（23.1%）、甲狀腺結節19例（17.6%）、肝囊腫14例（13.0%）、慢性胃炎11例（10.2%）、高脂血癥10例（9.3%）、子宮肌瘤8例（7.4%）、膽囊炎/膽結石6例（5.6%）、糖尿病4例（3.7%）、腎囊腫4例（3.7%）、橋本氏甲狀腺炎4例（3.7%）等。

所有患者均接受了手術治療，其中102例（94.4%）進行了1次手術，6例（5.6%）進行了2次手術。77例（71.3%）患者接受了改良根治術，89例（82.4%）患者病理類型為浸潤性導管癌。NCCN腫瘤分期為0+I期、II期、III期和IV分期的患者分別是11例（10.2%）、69例（63.9%）、20例（18.5%）和5例（4.6%）。共有8例患者（7.4%）發生術后轉移，其中發生1處轉移的4例，發生2處、3處、4處轉移的各1例，1例患者轉移情況不詳。

108例患者中11例（10.2%）接受了術前新輔助化療，100例（92.6%）進行了術后化療，47例（43.5%）進行了放療?；颊咝g后開始中藥治療的平均時間為（8.26.6）個月（中位值6.7個月，最小值0.2個月，最大值34.7個月）?；颊呷虢M研究時有19例（17.6%）正在接受放療，17例（15.7%）正在接受化療。

根據基線時中醫問診和病史記錄，108例患者共有30余個中醫臨床主訴，其中最常見的15種主訴癥狀包括乳房腫塊和/或脹痛（94例，87.0%）、夜寐不安（64例，59.3%）、口渴欲飲（49例，45.4%）、神疲乏力（31例，28.7%）、胃脘不舒/惡心嘔吐（24例，22.2%）、食欲不振（21例，19.4%）、焮熱汗出（16例，14.8%）、大便溏?。?0例，9.3%）、骨節酸痛（10例，9.3%）、腰背酸楚（10例，9.3%）、月經不調（8例，7.4%）、大便干結（8例，7.4%）、患側上肢水腫（6例，5.6%）、煩躁（5例，4.6%）、口腔潰瘍（5例，4.6%）。

基線時患者常見的舌色為淡紅舌（96例，88.9%）、紅舌（7例，6.5%）、舌暗（5例，4.6%）。常見的舌體為淡胖舌邊有齒痕（16例，14.8%）、舌邊有瘀紫（11例，10.2%）。常見的舌苔為薄苔（45例，41.7%）、薄膩苔（19例，17.6%）、薄黃膩苔（17例，15.7%）、薄黃苔（6例，5.6%）、少苔（5例，4.6%）、薄白膩苔（5例，4.6%），其他11例（10.2%）。基線時患者常見的脈象為濡脈（32例，29.4%）、細脈（22例，20.4%）、細弦脈（18例，16.7%）、弦脈（17例，15.7%）、濡細脈（16例，14.8%），其他3例（2.8%）。

2.2 不同年齡段三陰性乳腺癌的特征 根據手術時的年齡，將患者分為<35歲（20例），35～60歲（77例），≥60歲（8例）3個年齡段，比較了基線時的臨床特征。其中患者的手術方式差異有統計學意義，年輕患者（<35歲）更多選擇保乳術。病理類型、Ki67水平、分期、轉移、治療等方面差異無統計學意義。3組患者基線中醫癥狀以及舌脈未見統計學意義。見表1。

2.3 基線時不同轉移情況患者的臨床特征 基線時有100例患者未發生術后轉移，8例患者有術后轉移。比較2組患者的基線情況，有轉移的患者接受手術的次數更多、分期更差、術后開始中醫治療的時間更晚，年齡、術式、病理類型、Ki67水平、轉移、放化療等方面差異無統計學意義。見表2。

在基線臨床癥狀方面，有轉移患者食欲不振的發生率高于無轉移患者（P=0.045），胃腸道反應有轉移患者有升高趨勢（P=0.071）。

3 討論

來自天津、上海、粵港等地的多個研究[8-11]顯示中國三陰性乳腺癌約占所有乳腺癌患者10%～17%，其臨床和病理特征也比較一致：患者發病年齡低、腫瘤體積更大、腋下淋巴結陽性率高、腫瘤組織學等級高，與日、韓等東亞國家[12]，以及西方國家的研究[13-14]結果也較一致。三陰性乳腺癌患者另一個特點是復發轉移率高于其他乳腺癌亞型，患者局部復發后轉移和死亡的風險也高于其他亞型[15]。Kennecke等[16]發現三陰性乳腺癌腦、肺、遠處淋巴結轉移率較高而肝和骨轉移率較低，Ma等[17]的研究顯示三陰性乳腺癌患者發生肝轉移、腦轉移的幾率更高。即使在病情相對較輕的I期三陰性乳腺癌患者中，包括淋巴結陰性、腫瘤小于1 cm的三陰性乳腺癌患者預后也相對不佳[18-21]。此外，發病年齡與預后也有一定關系，三陰性乳腺癌發病時年輕（≤35歲）的患者預后更差[20]。

本研究中，患者平均年齡為47歲左右，年輕患者（≤35歲）約占20%。主要病理類型為浸潤性導管癌，37.1%腋下淋巴結陽性，病理分期以II-III期為主，這些患者的基本臨床和病理學特征與國內報道的情況基本相似。對不同年齡段的三陰性乳腺癌患者基線比較，除了年輕患者更偏向于選擇保乳術外（約為55%），在術式、病理類型、腋下淋巴結陽性情況、Ki67表達、放化療治療等方面差異無統計學意義。本研究的患者中有8例（7.4%）出現了術后轉移，主要轉移部位為淋巴結、肺和胸壁，其他還包括骨和肝臟。與沒有發生術后轉移的患者比較，有術后轉移的患者手術次數更多、病理分期更高、接受中醫治療更晚，2組患者在年齡、術式、病理類型、腋下淋巴結陽性情況、Ki67表達、放化療治療等方面無統計學意義。不同亞組人群的基線特征對于臨床結局如生存、轉移等的影響尚需長期隨訪觀察。

郁仁存[22]認為三陰性乳腺癌的病機多是本虛標實之證，因虛致實，虛實相兼，虛者脾腎不足多見，實者氣滯、痰毒、血瘀為主。初起多見標實之象，病久多見本虛之征。治療強調辨病與辨證相結合，通過扶正與祛邪相結合，采取積極的個體化治療。牟微娜等[23]報道了78例三陰性乳腺癌患者的中醫證型，最常見的是氣陰兩虛證（41.0%），其次是肝郁脾虛證（24.4%）。雖然本研究對中醫癥狀和舌象脈象進行了定性研究，未進行定量或半定量研究，但綜合患者臨床表現和苔脈，四診合參，可以發現本組三陰性乳腺癌患者的臨床特征也是虛實夾雜，虛證主要表現為2類，一類是氣陰兩虛，證見神疲乏力、食欲不振、口渴欲飲、大便溏薄、舌淡紅、舌淡胖舌邊有齒痕、少苔、脈細濡等；另一類是沖任失調，證見乳房腫塊、焮熱汗出、腰背酸楚、月經不調、煩躁、舌紅、脈細等。苔脈也反應了患者有氣滯、痰濁、血瘀等邪實表現，如膩苔、舌邊有瘀紫、舌暗、弦脈等，或觸及腫塊（體表轉移灶、淺表淋巴結等），以及相當多的患者有情志異常的表現，如夜寐不安、急躁、抑郁等。在我們的研究中，不同年齡段患者的中醫臨床表現基本相似。在術后轉移的患者中，食欲不振、惡心嘔吐等胃腸道癥狀發生率更高，體現這些患者病情深重，正氣不足、脾失健運更明顯。陸德銘教授認為乳腺癌術后患者也存在正、邪雙方較量的過程，余毒與正氣的較量結果就是余毒勝則疾病易復發轉移，正氣勝則患者預后生存好。乳腺癌術后的西醫治療在祛邪的同時，也損傷了正氣，易使患者往往成“虛虛之體”。另一方面手術和放化療雖常常使癌毒十去八九，衰其大半，但未奏全功，癌毒蟄伏，留而不去，則成余毒，余毒留存，一旦正虛不足以敵邪，余毒伺機反撲，死灰復燃，是為復發轉移之根本原因[24]。此外，有術后新發轉移的患者接受中醫治療的時間間隔明顯延長，已有報道在惡性腫瘤患者中及早進行中醫治療，堅持進行中醫治療可能帶來更多臨床獲益[25]，因此術后及早接受中醫治療對于三陰性乳腺癌預后的影響也值得長期隨訪觀察。

參考文獻

[1]黃哲宙，陳萬青，吳春曉，等.中國女性乳腺癌的發病和死亡現況——全國32個腫瘤登記點2003-2007年資料分析報告[J].腫瘤，2012，32（6）：435-439.

[2]Fan L，Strasser-Weippl K，Li JJ，et al.Breast cancer in China [J].Lancet Oncol，2014，15（7）：e279-289.

[3]Lund MJ，Trivers KF，Porter PL，et al.Race and triple negative threats to breast cancer survival：a population-based study in Atlanta，GA[J].Breast Cancer Res Treat，2009，113（2）：357-370.

[4]Lin NU，Claus E，Sohl J，et al.Sites of distant recurrence and clinical outcomes in patients with metastatic triple-negative breast cancer：high incidence of central nervous system metastases [J].Cancer，2008，113（10）：2638-2645.

[5]Hammond ME，Hayes DF，Wolff AC，et al.American society of clinical oncology/college of american pathologists guideline recommendations for immunohistochemical testing of estrogen and progesterone receptors in breast cancer [J].J Oncol Pract，2010，6（4）：195-197.

[6]Wolff AC，Hammond ME，Hicks DG，et al.Recommendations for human epidermal growth factor receptor 2 testing in breast cancer：American Society of Clinical Oncology/College of American Pathologists clinical practice guideline update [J].J Clin Oncol，2013，31（31）：3997-4013.

[7]《乳腺癌HER2檢測指南（2014版）》編寫組.乳腺癌HER2檢測指南（2014版）[J].中華病理學雜志，2014，43（4）：262-267.

[8]Xue C，Wang X，Peng R，et al.Distribution，clinicopathologic features and survival of breast cancer subtypes in Southern China [J].Cancer Sci，2012，103（9）：1679-1687.

[9]Li CY，Zhang S，Zhang XB，et al.Clinicopathological and prognostic characteristics of triple-negative breast cancer（TNBC）in Chinese patients：a retrospective study[J].Asian Pac J Cancer Prev，2013，14（6）：3779-3784.

[10]Liu ZB，Liu GY，Yang WT，et al.Triple-negative breast cancer types exhibit a distinct poor clinical characteristic in lymph node-negative Chinese patients[J].Oncol Rep，2008，20（4）：987-994.

[11]袁中玉，王樹森，高巖，等.305例三陰乳腺癌患者的臨床特征及預后因素分析[J].癌癥，2008，27（6）：561-565.

[12]Rhee J，Han SW，Oh DY，et al.The clinicopathologic characteristics and prognostic significance of triple-negativity in node-negative breast cancer[J].BMC Cancer，2008（8）：307-315.

[13]Anders C，Carey LA.Understanding and treating triple-negative breast cancer [J].Oncology（Williston Park），2008，22（11）：1233-1239.

[14]Carey LA，Perou CM，Livasy CA，et al.Race，breast cancer subtypes，and survival in the Carolina Breast Cancer Study[J].JAMA，2006，295（21）：2492-2502.

[15]Montagna E，Bagnardi V，Rotmensz N，et al.Breast cancer subtypes and outcome after local and regional relapse [J].Ann Oncol，2012，23（2）：324-331.

[16]Kennecke H，Yerushalmi R，Woods R，et al.Metastatic behavior of breast cancer subtypes[J].J Clin Oncol，2010，28（20）：3271-3277.

[17]Ma KK，Chau WW，Wong CH，et al.Triple negative status is a poor prognostic indicator in Chinese women with breast cancer：a ten year review[J].Asian Pac J Cancer Prev，2012，13（5）：2109-2114.

[18]Amar S，McCullough AE，Tan W，et al.Prognosis and outcome of small（<=1 cm），node-negative breast cancer on the basis of hormonal and HER-2 status[J].Oncologist，2010，15（10）：1043-1049.

[19]Gamucci T，Vaccaro A，Ciancola F，et al.Recurrence risk in small，node-negative，early breast cancer：a multicenter retrospective analysis [J].J Cancer Res Clin Oncol，2013，139（5）：853-860.

[20]Kwon JH，Kim YJ，Lee KW，et al.Triple negativity and young age as prognostic factors in lymph node-negative invasive ductal carcinoma of 1 cm or less [J].BMC Cancer，2010（10）：557-565.

[21]Cancello G，Maisonneuve P，Rotmensz N，et al.Prognosis in women with small（T1mic，T1a，T1b）node-negative operable breast cancer by immunohistochemically selected subtypes[J].Breast Cancer Res Treat，2011，127（3）：713-720.

[22]張青，胡鳳山.郁仁存治療三陰性乳腺癌經驗[J].中醫雜志，2013，54（9）：737-739.

[23]牟微娜，李苗，謝長生.78例三陰性乳腺癌的臨床特征和中醫證型分析[J].腫瘤學雜志，2014，20（2）：106-109.

[24]陸徳銘.陸徳銘學術經驗擷英[M].上海：上海中醫藥大學出版社，2010：46-48.

[25]劉靜，史勤.影響大腸癌術后中醫藥治療患者生存的基線預測因素[J].中國藥房，2013，24（47）：4482-4484.

（2016-03-22收稿 責任編輯：張文婷）