口服糖皮質激素的糖尿病患者不同胰島素治療方案的探討

牛顏麗　袁靖　吳國富

[摘要] 目的 探討口服糖皮質激素的糖尿病患者胰島素的使用方法。 方法 選擇糖尿病合并風濕免疫系統疾病需口服糖皮質激素治療的患者57例，隨機分為長效+速效胰島素強化治療組28例（簡稱強化組），預混胰島素治療組29例（簡稱預混組），觀察時間為2周，比較兩組患者的血糖控制、血糖達標時間、胰島素日用量及日用量分配及低血糖發生情況。 結果 （1）兩組患者治療前血糖均以午餐后至睡前升高為主，兩組治療后空腹及三餐后、睡前血糖相比無顯著性差異（P>0.05）。（2）兩組胰島素日用量相比無顯著性差異（41.43±13.97 vs 37.31±10.28，P>0.05）。強化組胰島素日用量分配以午餐前、晚餐前為主，而睡前基礎量最少；預混組以午餐前用量最大，早餐前次之，晚餐前最少。（3）強化組與預混組相比血糖達標所需時間更短[（6.43±1.77）d vs （7.90±2.11）d，P<0.05]，低血糖發生率更低（P<0.05）。 結論 對于糖尿病合并風濕免疫系統疾病口服糖皮質激素的患者，采用長效+短效胰島素或者采用預混胰島素均可較好的控制血糖，但前者可使血糖更快的達標，且低血糖發生危險性更低。

[關鍵詞] 糖尿病；糖皮質激素；胰島素；血糖

[中圖分類號] R587.1 [文獻標識碼] B [文章編號] 1673-9701（2016）36-0044-04

[Abstract] Objective To investigate the use of insulin in diabetic patients during oral glucocorticoid. Methods 57 patients with diabetes mellitus and rheumatic immune system disease requiring oral glucocorticoid therapy were enrolled and randomly divided into intensive group with long-acting and fast-acting insulin intensive treatment（n=28） and pre-mixed group with pre-mixed insulin treatment（n=29）. The observation time was 2 weeks. Blood glucose control， blood glucose compliance time， daily consumption of insulin and daily dose allocation and hypoglycemia in both groups were compared. Results Blood sugar mainly increased from lunch time to bedtime in two groups before treatment.There was no significant difference in blood glucose of fasting and after three meals a day and before going to bed between the two groups （P>0.05）. There was no significant difference in daily consumption of insulin between the two groups（41.43±13.97 vs 37.31±10.28，P>0.05）. Daily insulin in intensive group was mainly used before lunch and before dinner， and the basic amount before bedtime was the least. The largest amount of the pre-mix group was before lunch， followed by breakfast， and the least was before dinner. The duration of blood glucose compliance was shorter in the intensive group compared to the premixed group[（6.43±1.77）d vs （7.90±2.11）d， P<0.05].And the incidence of hypoglycemia was lower in the intensive group compared to the premixed group（P<0.05）. Conclusion The use of long-acting plus short-acting insulin or pre-mixed insulin can well control blood glucose of patients with diabetes mellitus combined with rheumatic immune system disease requiring oral glucocorticoid. But the former can make blood sugar compliance faster and make the risk of hypoglycemia lower.

[Key words] Diabetes mellitus； Glucocorticoid； Insulin； Blood sugar

隨著人們生活水平的提高，全球糖尿病患病人數明顯上升，我國現有糖尿病患者9240萬[1]。隨著糖尿病患病率的不斷升高，糖尿病患者合并其他疾病的幾率也隨之增加，而有些疾病的治療需要應用糖皮質激素。糖皮質激素是經典的胰島素反調節激素，可對血糖產生明顯影響，如何使服用糖皮質激素的糖尿病患者的血糖得到較好的控制值得進一步探討。我院對糖尿病合并風濕免疫系統疾病頓服糖皮質激素的患者的血糖特點進行觀察，并分別采用長效+速效胰島素和預混胰島素兩種方案進行治療，比較兩組患者的血糖控制情況、血糖達標時間、胰島素日用量及日用量分配及低血糖發生情況，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選擇我院2004年3月～2013年10月收治住院的糖尿病合并風濕免疫系統疾病患者57例，其中男9例，女48例，年齡34～67歲，平均（48.5±8.71）歲，糖尿病病程6個月～15年，平均（6.38±1.65）年。糖尿病的診斷采用1999年WHO標準[2]。風濕病診斷標準符合中華醫學會風濕病學分會2010年編寫的《風濕病診治指南》[3]，其中類風濕性關節炎36例，系統性紅斑狼瘡9例，原發性干燥綜合征8例，皮肌炎3例，韋格納肉芽腫1例。本研究經本醫院倫理委員會批準。所有患者均簽署知情同意書。所有患者入組前均采用磺脲類+二甲雙胍或α糖苷酶抑制劑控制血糖。入組標準：（1）HbA1c≥8.5%；（2）潑尼松每日上午8：00頓服給藥，劑量10～40 mg，且近2周激素用量穩定。排除標準：（1）合并糖尿病酮癥、高滲綜合征及感染、電解質紊亂者；（2）合并嚴重消化系統疾病者；（3）嚴重心、肝、腎等臟器疾病和其他內分泌系統疾病者；（4）圍手術期者。57例患者隨機分為兩組，長效+速效胰島素強化治療組28例（簡稱強化組），預混胰島素治療組29例（簡稱預混組）。兩組在年齡、性別、病程、入組時血糖水平、體重指數、激素用量等方面比較，差異無統計學意義（P>0.05），具有可比性。見表1。

1.2 研究方法

所有患者均嚴格遵守潑尼松每日上午8：00給藥1次。停用磺脲類藥物，胰島素起始劑量0.3 U/kg，強化組采用甘精胰島素+賴脯胰島素，40% 為基礎量，60% 為餐前量，餐前量平均分配至三餐前；預混組采用預混賴脯胰島素25，初始以2：1分配至早晚餐前。分別應用快速血糖儀監測兩組患者空腹、三餐后2 h、睡前毛細血管血糖，必要時根據情況加測凌晨3：00血糖，根據血糖監測結果調整胰島素用量，目標血糖：空腹4.4～7.0 mmol/L，餐后2 h 4.4～10.0 mmol/L，預混組治療后如午餐后 2 h 血糖仍>12.0 mmol/L，則于午餐前增加1次胰島素注射，兩組患者均可根據血糖情況加用二甲雙胍和（或）阿卡波糖協助降糖治療。觀察時間為2周。

1.3 觀察指標

觀察兩組治療前、后空腹及三餐后2 h、睡前血糖及HbA1c指標的變化，并觀察每組胰島素日用量及日用量的分配情況及兩組血糖達標時間、低血糖發生次數。

1.4統計學方法

采用SPSS 17.0 統計軟件進行數據分析，正態分布計量資料以（x±s）表示，兩組比較采用獨立樣本t檢驗，P<0.05表示差異有統計學意義。

2 結果

（1）兩組頓服糖皮質激素的糖尿病患者血糖均以午餐后至睡前升高為主，見表1及圖1、圖2。（2）兩組胰島素日用量相比無顯著性差異（P>0.05）。強化組胰島素日用量分配以午餐前、晚餐前為主，兩者約占每日總劑量的2/3，早餐前次之，而睡前基礎量最少，約占每日總劑量的1/10，預混組亦顯示午餐前胰島素用量最大，約占每日總劑量的1/2，早餐前次之，晚餐前最少，見表2，其中有3例患者晚餐前不需注射胰島素。（3）兩組治療后空腹及三餐后、睡前血糖比較無顯著性差異（P>0.05），強化組血糖達標所需時間更短，低血糖發生率更低，與預混組相比均有顯著性差異（P<0.05），見表3。（2）安全性評價：強化組出現1例（3.57%）低血糖，預混組出現6例（20.69%）低血糖，差異有統計學意義（P<0.05），兩組均無其他不良事件發生。

3 討論

糖皮質激素是所有藥物中對糖耐量影響最大的藥物，它使肝臟和周圍組織對胰島素的敏感性下降。其作用在胰島素受體后，使肝糖輸出明顯增多，并可減少肌肉和脂肪組織對葡萄糖的攝取[4]。糖皮質激素致高血糖的作用與使用的類固醇制劑、劑量及時間有關[5，6]；糖皮質激素影響血糖的機制通常認為與下列因素有關：（1）促進肝內糖原異生，增加糖原合成；（2）抑制周圍組織對葡萄糖的攝取和利用；（3）對胰升糖素、腎上腺素及生長激素的升糖效應有“允許”和“協同”作用。生理情況下糖皮質激素每日8：00～10：00為分泌高峰，隨后逐漸下降，午夜00：00最低。吳銀環等[7]報道每日上午7：00頓服糖皮質激素患者血糖表現為下午和晚上升高為主。王波等[8]報道每日上午頓服糖皮質激素對血糖的影響始于頓服后3 h左右，6～8 h 達高峰，作用能夠維持約12 h。即上午8：00口服強的松后，11：00血糖開始升高，并持續在較高水平，22：00血糖開始下降，4：00～8：00最低，與陸蔚等[9]經動態血糖監測的24 h 血糖分布曲線相似。

有研究表明，在應用較大劑量糖皮質激素治療的患者中，在10～14 d 后由于內源性皮質醇分泌被部分或完全抑制，體內4：00～10：00內源性糖皮質激素的糖異生作用減弱，而此時口服進入體內強的松的作用較弱而易發生低血糖[10，11]。周健等[12]研究亦發現強的松在每日上午1次口服的模式下，患者往往表現為午后嚴重高血糖，而空腹血糖多輕微升高甚至正常，嚴重者空腹和餐后血糖均明顯升高。林桂英等[13]應用動態血糖監測聯合胰島素治療糖皮質激素致高血糖的療效觀察亦顯示糖皮質激素致高血糖的特點與以往的研究結果 一 致[14-16]。本組資料也顯示在上午8：00頓服糖皮質激素后血糖以午餐后至睡前升高為主，與周健等[12]報道相一致。治療方案顯示，強化組胰島素日用量分配以午餐后、晚餐后為主，兩者約占每日總劑量的2/3，早餐前次之，而睡前基礎量最少，約占每日總劑量的1/10，預混組亦顯示午餐前胰島素用量最大，約占每日總劑量的1/2，早餐前次之，晚餐前最少，甚至部分患者晚餐前不需注射胰島素。強化組與預混組相比血糖達標所需時間更短，低血糖發生率更低，原因考慮強化組基礎量及三餐前劑量調整相對更靈活，而預混組因其劑型中速效與中效胰島素的比例固定，難以匹配頓服糖皮質激素患者的血糖特點，因這部分患者午后至睡前血糖最高，凌晨4：00～8：00血糖最低，因此在晚餐后血糖達標的同時無疑會增加凌晨低血糖的發生。

綜上所述，糖尿病患者頓服糖皮質激素時的血糖控制應關注餐后血糖，尤其是中餐后及晚餐后血糖，給予胰島素治療，一般中餐前的劑量應大于晚餐和早餐前，而睡前劑量應最少或不用。治療方案首選基礎+餐時的強化治療方案，除非個別患者強烈要求減少胰島素注射次數時，可考慮預混胰島素治療，且需注意三餐前胰島素劑量的分配應以午餐前為主，應用時需高度警惕凌晨低血糖的發生。

[參考文獻]

[1] Ning G，Hong J，Bi Y，et al. Progress in diabetes research in China[J]. Diabetes，2009，1（3）：163-172.

[2] WHO. Definition，diagnosis and classification of diabetes mellitus and its complications[J]. WHO/NCD/NCS，1999（7）：31-32.

[3] 中華醫學會風濕病學分會. 風濕病診治指南[J]. 中華風濕病學雜志，2010，14（4）：265-269.

[4] 廖二元，奠朝暉. 內分泌學（第2 版）[M]. 北京：人民衛生出版社，2010：1545-1547.

[5] Uzu T，Harada T，Sakaguchi M，et al. Glucocoicoid-induced diabetes mellitus： Prevalence and risk factors in primary renal diseases[J]. Nephron Clin Praet，2007，105（2）：54-57.

[6] Vondra K，Hampl R. Glucocortieoids and diabetes mellitus[J]. Vnitr Lek，2006，52（5）：493 -497.

[7] 吳銀環，吳國富，牛顏麗. 風濕病合并糖尿病患者頓服或分餐口服糖皮質激素的血糖變化特征[J]. 現代實用醫學，2011，23（9）：994-995.

[8] 王波，朱曼. 從糖皮質激素對血糖的影響探討臨床藥師藥學監護服務內容[J]. 臨床藥師園地，2009，6（5）：317-318.

[9] 陸蔚，周健，賈偉萍，等. 類固醇糖尿病患者動態血糖譜的特點及意義[J]. 上海交通大學學報（醫學版），2007， 27（7）：788-790.

[10] Hoogwerf B，Danese RD. Drug selecrion and the management of corticosteroid-related diabetes mellitus[J].Rheum Dis Clin North Am，1999，25（3）：489-505.

[11] Willi SM，Kennedy A，Brart BP，et al. Effective use of thiazolidinediones for the treatment of glucocorticoid-induced diabetes[J]. Diabetes Res Clin Pract，2002，58（2）：87-96.

[12] 周健，賈偉萍，喻明，等. 上海地區中國人餐后血糖狀態的特征[J]. 中華醫學雜志，2006，86（14）：970-975.

[13] 林桂英，林憶陽，徐向進，等. 動態血糖監測聯合胰島素治療糖皮質激素致高血糖的療效觀察[J]. 東南國防醫藥，2015，17（1）：76 -78.

[14] Panthakalam S，Bhatnagar D，Klimiuk P. The prevalence and management of hyper-glycaemia in patients with rheumatoid arthritis on corticostereid therapy[J]. Scott Med J，2004，49（4）：139-141.

[15] Billard SF，Lissak B，Kassae R，et al. Short-term tolerance of pulse methylpred-nisolone therapy in patients with diabetes mellitus[J]. Ophthal-mology，2005，112 （3）：511-515 .

[16] 陸蔚，周健，賈偉平，等. 類固醇糖尿病患者動態血糖譜的特點及意義[J]. 上海交通大學學報（醫學版），2007，27（7）：788-790.

（收稿日期：2016-06-20）