川芎嗪注射液治療慢性腎衰竭療效的系統(tǒng)評價

馮偉峰 沈英森 李舒舒 朱詩平 孫升云

(暨南大學附屬第一醫(yī)院中醫(yī)科，廣東 廣州 510630)

川芎嗪注射液治療慢性腎衰竭療效的系統(tǒng)評價

馮偉峰 沈英森 李舒舒 朱詩平 孫升云

(暨南大學附屬第一醫(yī)院中醫(yī)科，廣東 廣州 510630)

目的 系統(tǒng)評價川芎嗪治療慢性腎衰竭(CRF)的有效性和安全性。方法 計算機檢索1992～2014年間PubMed、CNKI、CBM、萬方、VIP等全文數(shù)據(jù)庫，對符合納入標準的研究用RevMan5.1進行Meta分析。結(jié)果 共納入9篇文獻，質(zhì)量均為C級。與對照組相比，試驗組可提高CRF患者的療效〔RR3.15，95%CI(2.01，4.96),P<0.0001〕，降低尿素氮〔MD-3.21(-5.11,-1.31),P<0.000 01〕和血肌酐〔MD-36.35(-68.16,-4.53),P=0.03〕，升高血紅蛋白〔MD7.22，(4.58，9.87),P<0.000 1〕和內(nèi)生肌酐清除率〔MD7.81(2.37,13.24),P=0.005〕。結(jié)論 川芎嗪治療CRF療效確切，安全性較高，但其遠期療效和安全性還有待于高質(zhì)量的隨機對照試驗進一步證實。

川芎嗪注射液；慢性腎衰竭；隨機對照試驗

慢性腎衰竭(CRF)以代謝產(chǎn)物和毒物的潴留，水、電解質(zhì)和酸堿平衡失調(diào)以及某些內(nèi)分泌功能異常為主要表現(xiàn)，是各種原發(fā)性或繼發(fā)性原因引起的腎臟損害，主要病理特征是腎小球硬化和腎間質(zhì)纖維化，目前無特效的治療方法，主要是防止和延緩疾病的進展，保護殘存腎功能〔1〕。川芎嗪是中藥川芎中提取的有效生物堿單體(四甲基吡嗪)，具有抑制血小板聚集、改善微循環(huán)、抗纖維化的作用，能有效較好地改善血瘀的病理狀態(tài)，有益于延緩腎臟的損害〔2,3〕。川芎嗪注射液已在國內(nèi)廣泛使用，研究的質(zhì)量未進行系統(tǒng)評價，本研究通過Meta分析的方法評價川芎嗪注射液治療CRF的有效性和安全性。

1 資料與方法

1.1 納入與排除標準

1.1.1 文獻類型 符合川芎嗪治療CRF的臨床隨機對照試驗(RCT)，無論是否采用盲法。

1.1.2 研究對象 (1)納入標準：①明確診斷為CRF的患者，患者性別、年齡、種族、臨床分期等不限；②試驗納入同一時期有平行的對照組；③有一定的療效評定標準，有明確的療效評定。(2)排除標準：①已接受透析治療或腎移植者；②原始文獻中所采用變量結(jié)局與其他文獻不一致；③對照組與治療組兩組之間研究對象的臨床特點不具有可比性，即2組基線資料不一致；④文獻為非隨機對照臨床試驗；⑤重復發(fā)表的文獻。

1.1.3 干預措施 對照組采用常規(guī)治療(優(yōu)質(zhì)低蛋白、低鹽低磷飲食，控制血壓、血糖，糾正水、電解質(zhì)紊亂及酸堿失衡，糾正貧血，抗感染等)或加其他藥物治療，試驗組采用在對照組的基礎上加用川芎嗪注射液，兩組療程一致，用藥劑量、療程不限，但無手術(shù)、無對照組未使用的其他治療方法。

1.1.4 觀察指標 治療有效率、血尿素氮(BUN)、血肌酐(SCr)、內(nèi)生肌酐清除率(CCr)、血紅蛋白(HB)及不良反應。

1.2 文獻檢索 通過計算機檢索1992～2014年間PubMed、CNKI、CBM、萬方、VIP等全文數(shù)據(jù)庫，中英文檢索詞：慢性腎衰竭、慢性腎功能衰竭、慢性腎功能不全、尿毒癥、川芎嗪。chronic renal failure，chronic renal dysfunction，chronic kidney disease，ligustrazine tetramethylpyrazine(TMPZ或TMP)。

1.3 資料提取與質(zhì)量評價 由2名評價員對獨立進行方法學質(zhì)量評價和資料提取，并交叉核對，如遇分歧則討論解決。采用Cochrane手冊隨機對照實驗質(zhì)量評價標準對納入研究的文獻質(zhì)量進行評價，包括:①隨機分組方法是否恰當，隨機分配方案是否隱藏；②是否采用盲法；③治療組與對照組之間研究對象的臨床特點是否相似與具有可比性，即2組基線資料是否一致；④是否有研究對象失訪、退出、違背治療方案，如有，是否在統(tǒng)計分析時進行恰當處理后采用意向性分析。完全滿足以上4條質(zhì)量標準為A級，發(fā)生偏倚的可能性小；有一項或一項以上標準未描述則為不清楚或部分滿足為B級，發(fā)生偏倚的可能性為中度；完全不滿足以上質(zhì)量標準者或未使用為C級，發(fā)生偏倚的可能性高。

1.4 統(tǒng)計學方法 采用Cochrane協(xié)作網(wǎng)提供的Revman5.1軟件進行Meta分析。通過χ2檢驗對異質(zhì)性進行評價。

2 結(jié) 果

2.1 納入研究概述 最初檢索到34篇文獻，按上述納入標準，最終有9篇文獻〔4～12〕被納入本次研究，均為中文。共涉及664例患者，其中試驗組336例，對照組328例。所有文獻基線比較均無顯著差異。見表1。

表1 納入研究特征

2.2 研究文獻方法學質(zhì)量 納入研究均提及了隨機分組，但未介紹隨機分組方法，隨機方案是否隱藏均不詳；均未介紹是否采用盲法；均未進行隨訪。9篇文獻質(zhì)量評價均為C級。

2.3 Meta分析結(jié)果

2.3.1 總體有效率 6個研究〔4～7,11，12〕報道了總體有效率，其中試驗組205例，對照組153例,各研究間無統(tǒng)計學異質(zhì)性(P=0.48，I2=0%)，采用固定效應模型進行Meta分析，結(jié)果顯示常規(guī)治療聯(lián)用川芎嗪可有效提高CRF患者的臨床療效〔RR3.15，95%CI(2.01，4.96),P<0.000 1〕。

2.3.2 BUN 8項研究〔4～10,12〕對試驗組和對照組的BUN進行比較，其中試驗組311例，對照組303例。各研究間異質(zhì)性有統(tǒng)計學意義(P=0.000 9，I2=84%)，故采用隨機效應模型，結(jié)果顯示2組差異有統(tǒng)計學意義〔MD-3.21(-5.11,-1.31),P<0.000 01〕，提示常規(guī)治療聯(lián)用川芎嗪可以降低CRF患者的BUN水平。

2.3.3 SCr 9項研究〔5～13〕對試驗組和對照組的SCr進行比較，其中試驗組336例，對照組328例。對其進行合并分析，Meta分析結(jié)果顯示：各研究間異質(zhì)性有統(tǒng)計學意義(P=0.002，I2=67%)，采用隨機效應模型，結(jié)果顯示常規(guī)治療聯(lián)用川芎嗪可以降低CRF患者的SCr水平〔MD-36.35(-68.16,-4.53),P=0.03〕。

2.3.4 CCr 3項研究〔3，6,11〕對試驗組和對照組的SCr進行比較,其中試驗組126例，對照組124例。對其進行合并分析，Meta分析結(jié)果顯示：各研究間無異質(zhì)性(P=0.01，I2=77%)，采用隨機效應模型，結(jié)果顯示常規(guī)治療聯(lián)用川芎嗪可以提高CRF患者的CCr水平〔MD7.81(2.37,13.24),P=0.005〕。

2.3.5 HB 4項研究〔4,6,7,12〕對試驗組和對照組的HB進行比較,其中試驗組154例，對照組150例。對其進行合并分析，Meta分析結(jié)果顯示：各研究間無異質(zhì)性(P=0.2，I2=35%)，采用固定效應模型，結(jié)果顯示常規(guī)治療聯(lián)用川芎嗪可以升高CRF患者的HB水平〔MD7.22，(4.58，9.87),P<0.000 1〕。

2.4 不良反應 納入9篇文獻，僅有2篇文獻〔4,8〕報道了不良反應，治療期間出現(xiàn)皮疹和牙齦出血，但癥狀輕微未作特殊處理，兩組均無嚴重不良反應發(fā)生。1篇文獻〔6〕明確表示無不良反應。其他文獻均未對不良反應情況進行明確說明，需要更多的文獻進行分析。

3 討 論

CRF是進行性發(fā)展的疾病，是多種慢性腎病的最后結(jié)局，據(jù)我國流行病學研究統(tǒng)計，我國成人慢性腎臟病的患病率高達10.8%，腎性貧血的患者達到1.2億，其病程綿長及高額的治療費用給患者與社會帶來沉重的負擔〔13〕，因此，加強CRF的早期綜合防治，延緩疾病進展尤其重要。川芎嗪具有抑制轉(zhuǎn)化生長因子(TGF)-β和腫瘤壞死因子(TNF)-α，減少腎纖維化〔14〕，也可以改善血液流變和高凝狀態(tài),增加腎血流量,改善腎臟微循環(huán)，增加腎小球濾過率，具有改善和保護腎功能的作用〔15〕。

本研究以循證醫(yī)學Meta分析為依據(jù)，研究結(jié)果表明常規(guī)治療聯(lián)用川芎嗪能降低CRF患者的BUN、SCr,升高HB、CCr等指標，與對照組相比，臨床療效確切。但本系統(tǒng)評價納入的試驗均為質(zhì)量等級為C級的研究，文獻質(zhì)量較低，可能存在選擇性偏倚、實施性偏倚等，納入研究采用中間指標(如腎功能、HB等)觀察臨床療效，缺乏終點指標：如病死率、生存質(zhì)量、因終末腎衰竭進入透析的發(fā)生率等臨床相關的長期隨訪結(jié)局指標，因此，尚不能根據(jù)系統(tǒng)評價得出川芎嗪治療CRF有效的結(jié)論。在安全性方面，不良反應少，安全性較高。

本系統(tǒng)評價中大多數(shù)試驗的方法學質(zhì)量較低，對隨機化、分配隱藏和失訪病例的描述很少，從而無法判斷試驗是否正確地進行。為提高川芎嗪治療CRF的臨床試驗質(zhì)量,應按照國家中藥(新藥)臨床試驗設計標準，設計多中心、大樣本隨機雙盲安慰劑對照試驗，需要在以下幾個方面進行改進：①增加樣本含量，擴大研究對象范圍(如人種、地區(qū)等)；②詳細、正確地設計隨機分配序列的方法及如何隱藏隨機分配方案；③試驗設計采用盲法，設立安慰劑組對照；④規(guī)范川芎嗪注射液的用量和各項指標的檢測；⑤對試驗過程中退出或失訪的病例進行說明和作敏感性分析。

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〔2015-12-24修回〕

(編輯 苑云杰/曹夢園)

2015年廣東省中醫(yī)藥強省建設專項資金第二批名醫(yī)師承(No.34015103)

孫升云(1965-)，男，醫(yī)學博士，主任醫(yī)師，博士生導師，主要從事慢性腎臟病的基礎與臨床研究。

馮偉峰(1982-)，男，在讀博士，主治醫(yī)師，主要從事中西醫(yī)結(jié)合腎臟病研究。

R589

A

1005-9202(2017)09-2254-03；

10.3969/j.issn.1005-9202.2017.09.081