細菌溶解產物對慢性阻塞性肺疾病急性加重期患者免疫功能的影響

郭慶玲 蔡 杰 趙一菊

(東莞市第五人民醫院呼吸內科，廣東 東莞 523900)

細菌溶解產物對慢性阻塞性肺疾病急性加重期患者免疫功能的影響

郭慶玲 蔡 杰 趙一菊

(東莞市第五人民醫院呼吸內科，廣東 東莞 523900)

目的 探討細菌溶解產物對慢性阻塞性肺疾病(COPD)急性加重期(AECOPD)患者免疫功能、臨床療效及肺功能的影響。方法 192例AECOPD患者隨機分為觀察組與對照組各96例，觀察組在常規治療的基礎上給予細菌溶解產物膠囊(泛福舒膠囊)治療。3個療程結束后，對兩組外周血T淋巴細胞亞群、免疫球蛋白(Ig)、補體、Th17細胞、Treg細胞比例進行檢測分析，記錄并比較兩組治療過程中急性發作次數、急性發作時間及發作期間抗生素應用時間；對比兩組治療后肺功能改善情況。結果 觀察組治療后CD3+細胞、CD4+細胞、CD4+/ CD8+細胞比例、免疫球蛋白(Ig)A、IgG、補體C3、C4水平均高于對照組，CD8+細胞低于對照組(P<0.05)；觀察組治療后Th17細胞占CD4+T細胞比例高于對照組，Th17/Treg細胞比例高于對照組(P<0.05)。觀察組治療后急性發作次數、急性發作時間及抗生素應用時間均少于對照組(P<0.05)。觀察組治療12、24 w中發作及反復發作者比例低于對照組(P<0.05)。觀察組治療后肺功能改變情況優于對照組(P<0.05)。結論 細菌溶解產物能提高AECOPD患者的體液免疫及細胞免疫功能，增強機體的抗感染能力，降低COPD急性發作及反復發作次數，改善COPD患者的肺功能狀態。

慢性阻塞性肺疾病急性加重期；細菌溶解產物；T淋巴細胞亞群；免疫球蛋白；肺功能

感染是慢性阻塞性肺疾病(COPD)患者疾病進展過程中的重要因素。COPD急性加重(AECOPD)是COPD患者就診及醫療費用產生的主要原因，也是COPD患者致殘及死亡的重要因素〔1〕。細菌溶解產物為流感嗜血桿菌、肺炎雙球菌、肺炎克雷白桿菌、臭鼻克雷白桿菌、金黃色葡萄球菌、草綠色鏈球菌、化膿性鏈球菌及卡他奈瑟菌8種細菌的凍干溶解物。研究發現其可刺激機體的免疫系統，提高機體的免疫保護能力〔2〕。細菌溶解產物具有刺激非特異性免疫作用并能同時介導特異性免疫應答，在預防反復性呼吸道感染方面起到了重要作用〔3，4〕。本研究旨在探討細菌溶解產物在提高AECOPD患者免疫功能方面的應用價值。

1 對象和方法

1.1 對象 選取2013年3月至2016年5月東莞市第五人民醫院收治的AECOPD患者192例，隨機分為觀察組與對照組各96例，觀察組男60例，女36例，年齡45～72〔平均(62.4±13.5)〕歲，對照組男62例，女34例，年齡47～76〔平均(65.3±15.2)〕歲。入選標準：(1)診斷標準參照中華醫學會呼吸病學會慢性阻塞性肺疾病學組制訂的《慢性阻塞性肺疾病診治指南》；(2)1個月內因AECOPD入院；(3)3個月內未使用過免疫調節劑及糖皮質激素。排除標準：(1)患有急性呼吸衰竭、支氣管哮喘、過敏性鼻炎及睡眠呼吸暫停綜合征患者；(2)心臟病患者；(3)嚴重肝腎功能障礙者。兩組性別比例、平均年齡差異無顯著差異(P>0.05)，具有可比性。

1.2 治療方法 AECOPD患者的治療參照我國《慢性阻塞性肺疾病診治指南(2007 年修訂版) 》包括常規抗感染、止咳、化痰、平喘等對癥支持治療，觀察組在常規治療的基礎上給予細菌溶解產物膠囊(商品名：泛福舒，注冊證號S20120052瑞士歐姆制藥有限公司，7 mg/粒)治療，每日清晨空腹口服1粒，每個月連服10 d后停20 d，連續使用3個月為1個療程，對兩組患者進行電話或門診隨訪，隨訪至治療后24 w。

1.3 觀察指標 兩組治療前、治療后(1年)外周血T淋巴細胞亞群、免疫球蛋白(Ig)及補體水平進行檢測，采用流式細胞儀進行外周血T淋巴細胞亞群檢測，采用速率散射免疫比濁法進行IgA、IgM、IgG及補體C3、C4的檢測；觀察并記錄兩組治療過程中急性發作次數、急性發作時間及發作期間抗生素應用時間并進行比較；采用流式細胞儀檢測外周血Th17細胞、Treg細胞及其占CD4+T細胞比例并進行比較；采用美國產Vmax622d型肺功能儀對兩組治療后肺功能改變情況進行比較，觀察指標為第1秒用力呼氣容積(FEV1，%)、用力肺活量(FVC)(L)、FEV1/ FVC、呼吸峰流量(PEF)(L/s)、殘氣量(RV，L)、殘氣量/肺總量(RV/TLC，%)等。

1.4 統計學方法 應用SPSS21.0軟件進行t、χ2檢驗或Fisher確切概率法。

2 結 果

2.1 兩組治療前后外周血T淋巴細胞亞群、Ig及補體水平比較 觀察組治療后CD3+細胞、CD4+細胞、CD4+/ CD8+細胞比例、IgA、IgG、補體C3、C4水平均高于對照組，CD8+細胞低于對照組(P<0.05)。兩組患者治療前后IgM差異亦無統計學意義(P>0.05)。見表1。

表1 兩組治療前后外周血T淋巴細胞亞群、Ig及補體水平比較±s,n=96)

與對照組治療后比較：1)P<0.05

2.2 兩組治療后急性發作次數、發作時間及抗生素應用時間比較 觀察組治療后急性發作次數、急性發作時間及抗生素應用時間均少于對照組(P<0.05)。見表2。

2.3 兩組治療后Th17細胞及Treg細胞情況比較 觀察組治

表2 兩者治療后急性發作次數、發作時間及抗生素應用時間比較

療后Th17細胞占CD4+T細胞比例高于對照組，Th17/Treg細胞比例高于對照組(P<0.05)；兩組Treg細胞占CD4+T細胞比例差異無統計學意義(P>0.05)。見表3。

2.4 兩組治療后肺功能改變情況比較 觀察組治療后肺功能改變情況優于對照組(P<0.05)。見表4。

表3 兩組治療后Th17細胞及Treg細胞比較

表4 兩組治療后肺功能改變情況比較±s,n=96)

2.5 兩組治療后不同時間急性發作情況比較 觀察組治療12、24 w中發作及反復發作者比例顯著低于對照組(P<0.05)。見表5。

表5 兩組治療后不同時間急性發作情況比較〔n(%),n=96〕

2.6 兩組急性發作情況的綜合比較 詳細記錄治療過程中各病例的急性發作情況，以出現發作(包括反復發作)作為治療過程中的不穩定結局事件，參照生存分析方法(Kaplan-Meier 乘積限法)，對整個治療過程的穩定率(未發作率)進行綜合分析，得以下Kaplan-Meier治療效果曲線。兩組穩定率經Logrank檢驗(χ2=3.902，P=0.048)比較有顯著性差異，和前述2.5互為佐證。見圖1。

圖1 兩組穩定率曲線

3 討 論

細菌溶解產物進入人體后通過刺激黏膜淋巴組織而激活機體免疫系統，增強免疫細胞活性及機體免疫功能，發揮抗感染保護作用。動物藥理實驗證實，細菌溶解產物對實驗動物的感染有預防作用，通過刺激B淋巴細胞及巨噬細胞，增加細胞因子水平，增加呼吸道黏膜分泌Ig〔5〕。臨床試驗證實，細菌溶解產物能促進T淋巴細胞成熟，增強外周血單核細胞及巨噬細胞活性，提高唾液分泌型lgA和支氣管肺泡灌洗液中IgA水平〔6〕。研究報道，細菌溶解產物可增強人體對呼吸道感染的抵抗力，降低呼吸道感染發病率，縮短病程并減輕病情〔7〕。

AECOPD患者常存在呼吸道黏膜水腫、黏膜下炎性細胞浸潤及CD8+T淋巴細胞中明顯升高，CD4+/CD8+細胞比例降低〔8〕。本研究發現，細菌溶解產物能降低AECOPD患者CD8+細胞水平，提高CD4+/CD8+細胞比例，增強Ig及補體水平，改善患者炎性狀態。本研究說明細菌溶解產物在降低COPD患者急

性發作及反復發作、改善COPD患者肺功能方面有重要作用。研究發現，流感嗜血桿菌、肺炎鏈球菌、卡他莫拉菌是引起COPD急性發作的主要致病菌，細菌溶解產物能刺激機體產生對抗此三種細菌的抗體，提高機體體液免疫功能，顯著降低COPD 患者急性發作次數及抗生素使用時間，通過改善COPD 患者的炎性狀態，進一步改善患者的肺功能〔9〕。Th17細胞是CD4+T細胞亞群中可分泌白細胞介素(IL)-17的一類細胞，是介導炎性反應的重要細胞，在肺部抗感染方面發揮重要作用。研究發現，缺乏Th17細胞的小鼠更易患肺部感染〔10〕。本研究發現，細菌溶解產物能增加Th17細胞在是CD4+T細胞亞群中的比例，增強機體的抗感染能力。

1 Ma J,Liu G,Yao Y,etal.Cost-benefit analysis of bacterial lysates for chronic obstructive pulmonary disease in China〔J〕.Value Health,2014;17(7):A778-9.

2 楊 晶，張愛麗.細菌溶解產物對慢性阻塞性肺疾病患者免疫功能的影響〔J〕.實用醫學雜志，2013;29(19):3169-71.

3 劉長波，李 麗，楊 利，等.泛福舒預防慢性阻塞性肺疾病急性加重的臨床觀察〔J〕.中國醫療前沿，2013;8(12):1-2.

4 李正江，吳湯美.細菌溶解產物膠囊治療中重度慢性阻塞性肺疾病的臨床價值研究〔J〕.實用藥物與臨床，2013；16(11):1099-100.

5 Cazzola M,Capuano A,Rogliani P,etal.Bacterial lysates as a potentially effective approach in preventing acute exacerbation of COPD〔J〕.Curr Opin Pharmacol,2012;12(3):300-8.

6 鄧銀燦，楊惠芳，李秀央，等.細菌溶解產物對預防COPD急性發作的臨床價值——基于多項隨機對照試驗的薈萃分析〔J〕.浙江醫學，2013;35(12):1127-31.

7 Braido F,Tarantini F,Ghiglione V,etal.Bacterial lysate in the prevention of acute exacerbation of COPD and in respiratory recurrent infections〔J〕.Int J Chron Obstruct Pulmon Dis,2007;2(3):335-45.

8 徐 鵬，張 驊，陳星華，等.細菌溶解產物對慢性阻塞性肺疾病穩定期患者免疫功能影響〔J〕.中華實用診斷與治療雜志，2010;24(11):1117-8.

9 Braido F,Melioli G,Cazzola M,etal.Sub-lingual administration of a polyvalent mechanical bacterial lysate(PMBL) in patients with moderate,severe,or very severe chronic obstructive pulmonary disease(COPD) according to the GOLD spirometric classification:a multicentre,double-blind,randomised,controlled,phase IV study(AIACE study:Advanced Immunological Approach in COPD Exacerbation)〔J〕.Pulm Pharmacol Ther,2015;33:75-80.

10 Kearney SC,Dziekiewicz M,Feleszko W.Immunoregulatory and immunostimulatory responses of bacterial lysates in respiratory infections and asthma〔J〕.Ann Allerg Asthma Immunol,2015;114(5):364-9.

〔2016-12-06修回〕

(編輯 袁左鳴)

東莞市科技計劃(No.2015105101091)

郭慶玲(1981-)，女，主治醫師，主要從事呼吸危重癥、呼吸慢病管理、呼吸內鏡研究。

R692

A

1005-9202(2017)09-2205-03；

10.3969/j.issn.1005-9202.2017.09.057