急性腦梗死患者血清脂聯素、C反應蛋白、基質金屬蛋白酶-9、尿酸水平變化及臨床意義

張東亞 楊改清 張曉藝 李曉昶 吳孟嬌 胥麗霞 祁萌萌 李彩霞

(鄭州大學附屬鄭州中心醫院神經內科，河南 鄭州 450000)

急性腦梗死患者血清脂聯素、C反應蛋白、基質金屬蛋白酶-9、尿酸水平變化及臨床意義

張東亞 楊改清 張曉藝 李曉昶 吳孟嬌 胥麗霞 祁萌萌 李彩霞

(鄭州大學附屬鄭州中心醫院神經內科，河南 鄭州 450000)

目的 觀察急性腦梗死(ACI)患者血清脂聯素(ADP)、C反應蛋白(CRP)、基質金屬蛋白酶(MMP)-9及尿酸(UA)的水平及意義。方法 選擇138例ACI患者為ACI組。同時選取95例健康體檢者作為健康對照組，ACI組行頭顱MRI檢查后，根據Pullicino方法計算梗死體積，據結果進一步分為小梗死組、中梗死組和大梗死組，進一步比較三個亞組中血清ADP、CRP、MMP-9、UA水平，對比分析ACI患者血清中上述指標與腦梗死病灶體積的相關性。結果 ACI組CRP、MMP-9和UA水平較對照組明顯升高，ADP水平較對照組顯著降低(P<0.05)。隨著腦梗死病灶體積的增大，CRP、MMP-9和UA水平亦逐漸升高，各指標與腦梗死體積呈顯著正相關；同時ADP水平與腦梗死病灶體積分級呈顯著負相關。結論 血清中CRP、MMP-9和UA水平可能與ACI的發病以及疾病的嚴重程度有關，血清ADP可能為ACI的保護性因子。

脂聯素；C反應蛋白；基質金屬蛋白酶-9；尿酸；急性腦梗死

腦梗死是由各種原因所致的局部腦組織血液供應障礙，腦組織缺血缺氧進而引起的腦部壞死性病變〔1〕，臨床上主要表現為神經功能缺失的表現〔2〕。在我國急性腦梗死(ACI)的發病率和病死率均較高，已然成為國民死亡的首位原因〔3〕。目前ACI的患病率亦迅速上升，給社會和家庭造成了極大的經濟負擔〔4〕，因此探究ACI的發病機制，尋找ACI早期預測因子具有重要的臨床意義。脂聯素(ADP)是脂肪細胞分泌的一種內源性生物活性蛋白質，研究發現ADP對腦神經具有一定的保護作用〔5〕。基質金屬蛋白酶(MMPs)是可降解細胞外基質各種蛋白成分的一類蛋白水解酶家族，研究發現MMP-9可降解動脈粥樣硬化斑塊纖維帽中的膠原纖維〔6〕。C反應蛋白(CRP)作為全身非特異性炎癥反應的標志物，不僅參與炎癥的發生和發展，而且在動脈粥樣硬化斑塊的形成及穩定中具有一定的作用〔7〕。研究表明高尿酸血癥(HUA)可誘導血管內皮細胞產生氧化應激，促進血管內皮細胞的凋亡，最終促進動脈粥樣硬化的形成。血清中ADP、CRP、MMP-9及尿酸(UA)水平對動脈粥樣硬化斑塊的形成以及穩定具有一定的相關性，但是上述指標和ACI發病的相關性研究報道較少。本研究通過檢測不同梗死范圍的ACI患者血清中ADP、CRP、MMP-9及UA水平。

1 對象和方法

1.1 病例入選標準 選擇鄭州中心醫院神經內科2014月6月至2015年12月收治的138例31～82歲ACI患者，將其作為ACI組研究對象，入組標準為患者首次發病，發病時間在12 h內，腦梗死的診斷依據第四屆全國腦血管病會議修訂的腦梗死診斷標準，且所有患者均經頭顱核磁共振檢查證實為頸內動脈系統的急性腦梗死。同時選取95例門診健康體檢者作為健康對照組，年齡41～85歲，兩組均登記詳細的病史，進行詳細的體格檢查和血壓、血生化檢查以及顱腦的核磁共振檢查。向所有入組者說明研究的目的和性質，并簽署知情同意書，該研究方案已經通過醫院倫理委員會審批。

1.2 病例排除標準 排除心臟缺血性疾病，炎癥以及自身免疫性疾病、腎臟功能障礙性疾病以及血液系統疾病，排除帕金森病史。所有患者無合并腫瘤、急慢性感染，未使用糖皮質激素、抗過敏藥物，且近3個月無輸血史和疫苗接種史。

1.3 腦梗死病灶體積的統計 參考Pullicino方法計算所有ACI組患者腦梗死病灶的體積，根據梗死病灶的體積進一步分為小梗死組(≤4.0 cm3)，中梗死組(>4.0 cm3且<10 cm3)和大梗死組(≥10.0 cm3)，上述體積計算工作是由影像科專業人員操作實施。

1.4 血清相關指標檢測 所有入組者于早晨空腹時候抽肘前靜脈血約4 ml，分離血清，置-80℃冰箱保存。其中MMP-9、CRP和UA水平采用全自動生化分析儀在我院檢驗科測定，血清ADP采用雙抗體夾心酶聯免疫吸附法(ELISA)測定，測定方法均按照測定試劑盒指示操作。

1.5 統計學方法 采用SPSS19.0軟件進行t檢驗、單因素方差分析及χ2檢驗，相關性分析采用Spearman等級相關分析方法。

2 結 果

2.1 所有入組者腦梗死病灶體積計算結果 95例健康對照組腦部結構良好，無任何異常及病變。小梗死組(48例)梗死體積(3.15±0.95)cm3；中梗死組(58例)梗死體積(7.42±1.98)cm3；大梗死組(32例)梗死體積(13.86±2.29)cm3。

2.2 所有入組者基本資料 兩組患者在年齡、性別及糖尿病病史方面無明顯差異，但兩組患者的血壓水平和甘油三酯(TG)、總膽固醇(TC)、高密度脂蛋白(HDL)水平存在顯著差異(P<0.05)。見表1。

表1 兩組患者一般資料比較±s)

2.3 兩組間相關指標結果 與健康對照組相比，ACI組CRP、MMP-9和UA水平明顯升高(P<0.01)，ACI組ADP水平明顯降低(P<0.01)，見表2。

2.4 腦梗死病灶體積和血清相關指標的關系 在ACI組的三個亞組中，CRP、MMP-9和UA水平在小梗死組、中梗死組和大梗死組中逐漸升高(P<0.05)。Spearman等級相關分析統計結果顯示隨著ACI體積的增加，血清中CRP、MMP-9和UA水平明顯升高，各指標與腦梗死體積明顯正相關(r分別為0.64，0.87，0.83；均P<0.05)。此外，血清ADP水平在小梗死組、中梗死組和大梗死組中逐漸降低(P<0.05)，ADP水平和梗死灶體積呈明顯負相關(r=-0.75，P<0.05)，見表3。

表2 兩組間相關指標水平比較±s)

表3 ACI三個亞組間相關指標水平比較±s)

3 討 論

腦血管疾病是危害中老年人健康的常見疾病，有高發病率、高死亡率及高致殘率的特點〔8〕，不僅給患者帶來巨大的痛苦，而且給社會以及家庭都帶來沉重的經濟負擔。其中ACI為腦血管疾病中的常見疾病，因此探究ACI的發病原因，尋找ACI的預警因子及保護性因子，對ACI的預防、早期診斷及藥物治療具有重要的臨床意義。研究已證實ADP通過下調血管內皮黏附因子抑制單核細胞的黏附和泡沫細胞的生成，進而發揮抗動脈粥樣硬化的作用〔9〕，因此ADP在腦部缺血性疾病尤其是腦血栓的形成具有重要的保護作用。有研究發現ADP不僅參與腦血管斑塊的形成及穩定〔10〕，而且對顱腦神經具有一定的保護作用，因此血清中ADP的水平和ACI患者的腦梗死病灶體積有關〔11〕。本研究發現在ACI患者血清中ADP水平下降，且ADP水平和ACI嚴重程度呈明顯負相關，這提示ADP可能為腦血管的保護性因子。

MMPs是以鈣、鋅等金屬離子作為輔助因子的一類蛋白水解酶家族，通過與多種細胞外基質特異性結合降解細胞外基質的蛋白成分〔12〕,目前MMPs家族已分離鑒別出26個成員，編號分別為MMP1～26。研究發現MMP-9可通過降解細胞外基質進而破壞腫瘤細胞的組織學屏障，促進腫瘤細胞的侵襲和轉移〔13〕。此外MMP-9可降解動脈粥樣硬化斑塊纖維帽中的膠原纖維，使斑塊易于破裂和脫落〔14〕，因此血清中MMP-9的水平和ACI的發生可能具有一定的相關性〔15〕。本研究發現在ACI患者血清中MMP-9水平升高，通過給予藥物治療拮抗MMP-9的纖維斑塊溶解作用，可能對急性腦血管的發病具有一定的抑制作用。在粥樣硬化斑塊中炎癥細胞分泌CRP增多，CRP對血管內皮細胞具有直接的毒副作用〔16〕，不僅誘導炎癥相關因子和黏附因子在血管內皮層下的聚集和泡沫細胞的產生〔17〕，還可通過促進氧自由基的生成誘發血管內皮細胞和神經元細胞的凋亡〔18,19〕，同時抑制血管的舒張功能導致腦部缺血缺氧性疾病的發生〔20〕。此外CRP還可通過激活JNK等炎癥通路促進血管平滑肌細胞的凋亡、細胞間基質的降解，增加斑塊破裂的風險〔21〕。雖然不同的研究提示血清中CRP對動脈粥樣硬化斑塊的形成具有一定的相關性〔22〕，但是對于其和ACI體積的相關性研究較少。本研究發現CRP和ACI患者腦梗死體積正相關。

UA 是一種強抗氧化劑，也是一種炎性物質。血清中高UA水平可以顯著預測心血管疾病的死亡危險，除了經典途徑，還可以通過旁路途徑激活補體，進而促進血小板聚集和血栓形成〔23〕。血清中增高的UA可析出UA結晶直接損傷內皮細胞；也可通過促進低密度脂蛋白氧化，增加氧自由基，介導炎癥反應；促進平滑肌和內膜增生，從而加速動脈粥樣硬化斑塊形成〔24〕。本研究的數據也印證了UA可以作為診斷ACI的指標之一。本研究發現血清ADP、CRP、MMP-9及UA水平與腦梗死的嚴重程度密切相關。由于動脈粥樣斑塊的形成以及穩定性在ACI的發生中具有決定性作用。因此推測CRP、MMP-9、UA可能參與動脈平滑肌細胞炎癥反應和斑塊形成的發生，進而誘發急性ACI。

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〔2016-10-25修回〕

(編輯 曹夢園)

河南省醫學科技攻關計劃項目(No.122300410026)

楊改清(1966-)，女，碩士，主任醫師，教授，主要從事腦血管病研究。

張東亞(1982-)，男，碩士，主治醫師，主要從事腦血管病研究。

R743.1

A

1005-9202(2017)09-2144-04；

10.3969/j.issn.1005-9202.2017.09.026