可控自組裝超分子在遞藥系統中的研究進展

陳沁文

摘 要：可控自組裝超分子作為新型的靶向藥遞系統，由于可與藥物分子形成包合物并運輸到病灶靶點釋放，在血液中結構穩定，可長時間滯留，具有優良藥物傳遞的能力被廣泛研究。文章通過查閱文獻進行歸納，就可控自組裝超分子基本特性及其在靶向遞藥系統中的進展進行綜述。

關鍵詞：自組裝超分子；靶向遞藥系統；抗腫瘤

當今社會，癌癥與腫瘤一直是人類關注的熱點。大量研究人員致力于抗腫瘤藥物的研發，但由于部分臨床藥物給藥后呈現出全身分布，或具有疏水性等特點，在特定的腫瘤區域達不到有效濃度。為提高抑制腫瘤的效果，減小臨床藥物毒副作用，人們大量研究高效遞藥途徑[1]。靶向藥遞系統通過運輸介質配體和目標位點受體特定結合，實現高效控制藥物的降解吸收速率[2]。近期，多類自發形成有序結構的高效超分子載體體系被合成。

1 超分子囊泡

由細胞生物學知，超分子囊泡由磷脂雙分子層構筑。囊泡具有尺寸統一、空腔較大、制備容易等特點，已被大量運用于包載藥物的研究。囊泡大多是將聚乙二醇（PEG）或能改善外部親疏水性的基團修飾在表面，運載藥物置于內腔，通過刺激響應釋放。Liu等對磺酰基杯芳烴與紫羅堿進行主客體囊泡研究，并發現兩種單對磺酰基杯芳烴可互相識別形成囊泡，以內腔運載可抑制癌細胞生成的阿霉素，但載藥率較低，結構具有低溫生成高溫解離響應[3]。2014年Hao等報道二茂鐵及蒽醌衍生物和環糊精均可形成自組裝超分子囊泡，前者在氧化條件下解離，后者有熒光效應可用于細胞染色[4]。Zhao等將一偶氮類表面活性劑與β-環糊精混合，在紫外光照射下，制備菌形囊泡，其表面生長出許多纖毛，在可見光下纖毛會消失，兩過程可逆，具備優良的光控藥物釋放性能[5]。2015年Ma等將制備的β-環糊精/喜樹堿囊泡經過甲基噻唑四氮唑法測出抗宮頸癌效果與喜樹堿類似，但有更好的水溶性，提高了臨床效果，有臨床推廣意義[6]。

2 膠束

膠束是遞藥系統中具有重要意義的自組裝結構。膠束一般是由兩親性的表面活性劑構筑而成，內核大多為疏水性，外殼由于存在親水性的羥基或羧基等基團，性質與內部相反，呈現親水性。這種結構使膠束具有良好的生物相容性。Gu等研究發現一種基于聚類輪烷的可控膠束，其中PEG和α-環糊精通過弱相互作用聯結[7]。當運載阿霉素時，該膠束可被癌細胞吞噬，實現藥物的傳運。經過動物實驗，可證明此遞藥介質，令阿霉素的生物利用率大幅提高。2014年Liu等利用氯丙嗪和杯芳烴磺酸鹽通過兩類分子的主客體作用，使藥物包載率高達60%[8]。在體系中引入三磷酸腺苷（ATP），經由主客體作用與杯芳烴磺酸鹽形成穩定的自組裝膠束。癌細胞中的磷酸酶可促使ATP水解，破壞膠束釋放藥物.由于腫瘤組織快速增長，機體中養分無法滿足其增殖的需求，細胞內因缺氧會產生大量酸性代謝物。Li等[9]合成PEG與巰基琥珀酸的膠束，正電性的阿霉素通過靜電作用被顯負電性的羧基穩定包載。酸性環境中靜電作用被破壞，藥物釋放。

3 納米粒子

納米粒子最顯著的優勢是尺寸。Chen等制備磁性納米粒子包載阿霉素，并研究其在交替磁場作用下解體[10]。Fan等將阿霉素與金剛烷通過化學鍵鍵和后，與羥丙基環糊精經主客體作用形成粒徑200nm的微球[11]，該粒子具有良好的水溶性和降解性，進入細胞經酶解釋放藥物，通過GFP綠色熒光蛋白基因的沉默表達結果。Tang等依據已有的偶氮苯光控藥物須有紫外光激發，作出改進合成出對雙光子近紅外響應的偶氮苯與環糊精進行自組裝，包載喜樹堿，通過順反異構轉換釋放藥物，完成在病灶富集藥物，高效殺死癌細胞的任務。

4 超分子水凝膠

水凝膠中包含大量的水分，以三維網狀結構的形式存在，良好的生物相容性以及類人體組織機械性能的特點。依據聯結的作用力劃分為透明度低較脆的化學鍵水凝膠和可逆非共價鍵水凝膠。Hou等以α-環糊精和三臂聚乙二醇形成準輪烷，并于二硫代蘇糖醇形成凝膠，可憑借人體體溫和PH的變化完成麥克加成解體釋放運載藥物。Kobayashi等通過金屬卟啉與組氨酸經由配位作用接在高分子鏈上制備了超分子凝膠，穩定整體結構[12]。

通過可控自組裝超分子將抗癌藥物運至病灶仍是遞藥系統研究的熱點，因其具有專一性和可設計性的特點，極大地解決了因生物相容性差的藥物傳播問題。隨著研究深入，為發現更多具有優良性能的自組裝體系，需要藥學研究人員不斷努力。

參考文獻

[1]Zhang C Y，Yang Y Q.Biomaterials，2012，33（26）：6273-6283.

[2]Zhou PJ，Deng SQ.Yao Xue Xue Bao.2010，45（3）：300.

[3]Wang K，Guo D S，Wang X，Liu Y.ACS Nano，2011（5）：2880.

[4]Zhang H C，Xin F F.Colloids Surf，2010（363）：78.

[5]Zhao Q，Wang Y. ACS nano，2014，8（11）：11341-11349.

[6]Ma M F，Shang W Q.Carbohydr Res，2015（402）：208-214.

[7]Chang J，Li Y.Nanoscale，2013，5（2）：813-820.

[8]Zhao J，Chen C.Polym Chem，2014，5（6）：1843-1847.

[9]LI M，LV S，Macromol Biosci，2013，13（9）：1150-1162.

[10]Lee J H，Chen K J.Angew Chem Int Ed，2013，52（16）：4384-4388.

[11]Liu J，Obanad D.J Med Chem.2010，53（3）：82+1370.

[12]Kobayashi Y et al.Sci Rep，2013（3）.