轉化生長因子β1在變應性鼻炎中的臨床意義

吳卿 李莉珠 宋炎玲 易欣 田理

·綜述·

轉化生長因子β1在變應性鼻炎中的臨床意義

吳卿 李莉珠 宋炎玲 易欣 田理

目的 中醫藥治療變應性鼻炎已突顯出顯著的臨床療效，但其作用機制有待進一步研究。方法 轉化生長因子β1(TGF-β1)是一種多功能細胞因子，在組織修復和纖維化，以及調節炎性免疫應答等方面均發揮關鍵作用。在哮喘氣道結構變化中TGF-β1作為重要的致纖維化和免疫調節因子而起作用。結論 因此設想以TGF-β1為靶點，從信號轉導通路-細胞因子、免疫調節方面相互關系角度，進一步研究中醫藥對變應性鼻炎的調控機制，對其治療提供科學依據。

變應性鼻炎； TGF-β1； TGF-β1/Smad通路； 免疫調節

變應性鼻炎是由多種炎癥細胞因子參與的鼻黏膜炎性反應性疾病，與哮喘是同一種疾病(呼吸道變態反應)的不同表現。轉化生長因子β是一種具有廣泛生物學作用的細胞因子，對細胞的生長、分化和免疫功能，特別是在炎癥和組織修復等方面都具有重要的調節作用[1]，在哮喘的發生發展中尤為關鍵。近年來，TGF-β1與哮喘關系的研究越來越受到學者們的重視。但變應性鼻炎與TGF-β的關系卻較少受到關注。本文對TGF-β1與變應性鼻炎及中醫藥干預作用做了如下綜述。

1 TGF-β1的生物學特性

TGF-β是一種多功能細胞調節因子。在哺乳動物中已發現3種TGF-β異構體: TGF-β1、TGF-β2和TGFβ3，它們的生物學作用相似。TGF-β1是目前研究最為廣泛的與多種疾病相關的細胞因子。介導TGF-β1信號轉導的是活化因子Smad家族。TGF-β/Smads信號通路發揮效應受到多種細胞因子及相關基因產物的調控。如SARA(smad anchor for receptor activation)、Dab 2 及Smad 6、7等，其中Smad 6、7是主要的負調節分子[2]。分子流行病學研究表明，TGF-β1基因-509 C/T多態性已被證明與中國漢族兒童哮喘發病[3]以及兒童變應性鼻炎嚴重度[4]有關聯，但確切機制尚不明了。

2 TGF-β1的免疫調節作用

TGF-β1是一種有效的肥大細胞趨化劑，已有體外實驗證實TGF-β1對于炎癥反應中肥大細胞的募集可能起著重要的作用[5]。有研究表明[6]，常年性和季節性變應性鼻炎患者鼻黏膜上皮細胞的TGF-β免疫活性均明顯升高，包括與之相互關聯的肥大細胞數量和定位于肥大細胞的TGF-β受體，提示上皮細胞表達TGF-β可能代表包括上皮細胞招募或貯留肥大細胞，從而使變應性鼻炎自然發生這個重要的生物學過程。

3 TGF-β1/Smad信號傳導通路

變應性鼻炎與哮喘的慢性炎癥過程相似，與哮喘有著非常類似的臨床表型[10]。TGF-β/Smads信號轉導通路與其他信號通路之間存在著廣泛的交叉對話效應[11]。MAPK通過磷酸化Smad2的MH1結構域及Smad1、Smad2和Smad3的銜接區域，抑制TGF-β激活的R-Smads的核運轉，起到調節TGF-β信號轉導通路的作用。JAK-STAT[12]、PI3K[13]與TGF-β-Smad途徑亦有類似的“對話”。TGF -β1可通過SAPK/JNK信號途徑使纖維細胞大量表達α-平滑肌肌動蛋白而向肌纖維母細胞分化，進而促進氣道重塑[14]。近年來，TGF-β1與哮喘的關系越來越受到學者重視，但對信號轉導認識不夠深入[15]，其與變應性鼻炎之間是否存在其他信號通路交叉更是鮮有研究。動物實驗顯示，對照組豚鼠的鼻黏膜幾乎沒有TGF-β1表達，而變應性鼻炎組豚鼠鼻黏膜TGF-β1明顯表達，主要分布在黏膜上皮細胞以及固有層內浸潤的炎性細胞胞漿和細胞外基質，提示TGF-β1可能在變應性鼻炎鼻黏膜重塑過程中起重要作用[16]。新近研究發現，變應性鼻炎組小鼠模型及患者鼻黏膜內有活化的TGF-β信號轉導，并可能與杯狀細胞的增生有關[17]。

4 中藥干預對TGF-β1的影響

變應性鼻炎和哮喘是密切相關的，即所謂“一個氣道，一種疾病”[18]。中醫認為，過敏性鼻炎屬“鼻鼽”范疇，多因稟賦素虛，肺氣虛弱，衛外不固，易遭外邪乘襲，導致肺氣失宣，《諸病源候論》所謂：“肺氣通于里，其藏有冷，冷隨氣入乘于鼻，故使津液不能自收。”哮喘則屬“哮證”，痰飲伏藏于肺，成為哮病的夙根。若遇氣候冷熱變化，飲食不當，疲勞，以及異味的刺激等因素誘發則可發為哮喘。肺開竅于鼻，鼻為肺之外侯，二者病位一致，病機相同，雖為異病，但可同治。

林之涵等[19]通過實驗發現地龍對哮喘氣道重塑有抑制作用，其機制可能為通過抑制 IL-13/TGF-β1，TGF-β1/Smad2信號通路，進而使成纖維細胞a-SMA，FN表達減少。張旻等[20]研究表明冬蟲夏草可能通過增加慢性哮喘模型大鼠肺組織 A2aAR mRNA轉錄，抑制氣道TGF-β1的生成，從而減輕氣道重塑。由此推測，地龍、冬蟲夏草對變應性鼻炎緩解期具有良好的治療作用。

姜黃素、椒目油、紅芪總多糖[19]、銀杏葉提取物[21]能使 TGF-β1 mRNA 的 表達水平顯著下降，從而抑制氣道重塑。杜強[22]實驗研究表明黃芪甲苷能夠抑制慢性實驗性哮喘小鼠肺組織 TGF-β1、TSLP和VEGF的表達。雷公藤多苷[19]、川芎嗪[23]可通過降低TGF-β1 mRNA的過度表達，抑制Ⅲ型膠原的沉積，減輕氣道重塑的發生，或可以同樣的途徑減輕鼻粘膜重塑。林潔琪[24]通過實驗發現中藥醒鼻溫敏凝膠劑(徐長卿、蟬蛻、牛黃、冰片)能顯著升高TGF-β1水平，抑制Th2優勢表達以減少IgE合成，同時可抑制Fc-εRI的表達，使IgE與受體結合障礙，抑制肥大細胞的激活，從而控制變應性鼻炎發作期癥狀。

近年來中藥干預TGF-β1的研究越來越多，尤其是在治療哮喘方面，但在變應性鼻炎的治療上卻缺少相關研究。因此設想以TGF-β1為靶點，從信號轉導通路-細胞因子相互關系角度，進一步研究中醫藥在變應性鼻炎動物模型中的調控機制，對臨床治療變應性鼻炎取得顯著療效提供科學依據具有重要意義，并將為治療變應性鼻炎提供新的思路。

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Clinical significance of transforming growth factor beta 1 in patients with allergic rhinitis

WU Qing,LI Li-zhu,SONG Yan-ling,YI Xin,TIAN Li

(Chengdu University of TCM,Chengdu,Sichuan,610075)

To investigate the clinical efficacy of Chinese medicine in treating allergic rhinitis,but its mechanism needs further study.Transforming growth factor beta 1 (TGF-β1) is a multifunctional cytokine that plays a key role in tissue repair and fibrosis,as well as in regulating inflammatory immune responses.TGF- beta 1 plays an important role in the changes of airway structure in asthma.So the idea to TGF-β1 as a target,from the signal transduction pathway of cell factor,immune regulation angle relationship,further study on the regulation of Chinese medicine mechanism of allergic rhinitis,and provide scientific basis for its treatment.

Allergic rhinitis; TGF- 1; TGF- beta 1/Smad pathway; Immune regulation

610075，四川成都，成都中醫藥大學

田理,E-mail：18980880129@qq.com

10.3969/j.issn.1674-9006.2017.01.008

R765.21