實現更優秀過程的關鍵

文/ Christian Knopf, Axel Friese

實現更優秀過程的關鍵

文/ Christian Knopf, Axel Friese

過程分析技術（PAT）如今已經滲透到藥品生產的每個方面——加強對過程的理解、達成更高的過程可靠性，以及減少廢品：PAT技術能夠達成這些目標，并能做得更好。

自從美國食品藥品管理局（FDA） 早 在2003年決定在藥品生產當中結合更多的過程分析技術以來，相關情形已經有了很大改變。但是，PAT倡導活動的目標并沒有改變：直至今日，其目標仍然是優化藥品生產和增進對過程的理解。在這段時期當中，市場上出現了適合這一應用領域且品類豐富的技術和傳感器產品。總體來說，FDA的這項倡導活動并沒有對儀表類型做出任何明確的區別對待，只要儀表輸出信號可用于獲取有關關鍵過程參數和質量屬性的結論即可。從這方面來講，過程分析技術與“普通”測量技術之間的界限是完全不定形的。

在許多情況下，即使造粒過程當中一套簡單的產品溫度測量系統也能與依照PAT的標準來運作。一些更為精密的光學測量手段，諸如拉曼(Raman)光譜測量或近紅外線（NIR）測量，都屬于藥品生產領域的著名技術；但是，可以觀察到，這一類型復雜系統在生產例行應用的接受速度相對較為緩慢。這是因為其技術實施、方法開發和校驗均非常昂貴，而高昂的成本正在打消許多生產經理投資于PAT解決方案的念頭。盡管實時測量可以加快過程進度和保留資源。

但是，許多公司正在重新思考自己在這一理念方面的定位。全力投入在研究和創新的制藥公司特別能意識到PAT儀表的益處，并且正在就其應用開展深入的工作。例如，這方面的工作已經促使NIR技術成為了一些應用的公認標準，如混合器監測應用。而且，在近5年以來，這已經為Glatt Integrated Process Solutions公司的PAT解決方案帶來了急劇的需求增長。Glatt公司是一家一體化過程解決方案專業廠商，其解決方案用于粉末固體產品的開發、加工和制造，這家公司在過程鏈條的每一個環節上都為客戶提供著支持。多年以來，這家公司一直在致力于做好過程分析技術。采用過程分析方法的優點特別清晰明了：加強對過程的理解、達成更高的過程可靠性，以及達到可復現的產品質量。這些好處在實時測量當中最容易看到：首先，在過程開發、過程轉移和過程優化期間可以節約各類資源。

圖片來源∶ Glatt, Graphic∶ Sch?fer

其次，由于可以在過程運行當中，針對參數設置值的影響做出直接監測并實時顯示，就可以更快速地識別確定最優工藝參數。因此，許多客戶還會使用PAT技術來優化實驗的統計設計方案；也就是說，那些FDA所要求的實驗設計。

持續性獲益于PAT技術

目前，PAT技術主要應用于過程控制：關鍵質量屬性可以實時顯示，這樣，如果過程期間超出了預先確定的限值，設備操作者就可以有充裕的時間對過程進行干預。最后，PAT還可以加入到控制回路當中，在產品具體目標值達到時啟動特定的過程階段，讓操作者可以達到可復現的產品質量水平。過程分析事實上是集成智能化先進過程指導戰略不可或缺的要素之一。為了降低用戶的技術實施、方法開發和校驗成本，Glatt公司在過程分析方法的開發進程中與各個專業公司開展了合作。通過這樣的合作，Glatt公司與合作伙伴Innopharma Technology、Parsum、Sentronic和Tews Elektronik合作提供了一體化PAT解決方案，這一方案滿足了固體產品生產的所有當前要求：例如，可測定和顯示產品水份、粒徑及其分布，還有化學成份和藥品混合物的濃度以確定混合過程的均勻度。

Innopharma Technology開發了一套直接成像系統，用于對顆粒物粒徑及粒徑在干燥和潮濕粒劑和片劑內的分布進行實時、非破壞性的測量。Parsum作為一家顆粒物測量技術專業廠商，開發了IPP 80型探頭，用于測量制藥過程當中粉末劑、片劑或粒劑內的粒徑分布。

這臺光譜儀采用了Sentronic公司的漫射近紅外線反射光譜技術，并且多年來針對這項技術在制藥業的應用進行了持續優化。用于過程實時監測的一套Tews Elektronik公司微波技術系統連續測量著顆粒物和粒劑的表面水份和核心水分，并且不受其粒徑、顏色或密度變化的影響。這些精密測量結果能以毫秒級速度取得。

合作伙伴及其經驗

融入系統制造的一體化解決方案

圖片來源∶ Innopharma

圖片來源∶ Parsum

圖片來源∶ Sentronic

圖片來源∶ Tews Electronic

Innopharma Technology公司開發了一套直接成像系統，為顆粒物粒徑及粒徑在干燥和潮濕粒劑和片劑內的分布提供一種實時、非破壞性的測量手段。這家公司還開發了用于水份測量和成份含量測量的近紅外線（NIR）系統。

Parsum為系統提供了在線顆粒物探頭，并擁有15年以上的制藥行業經驗，已有300多套系統在全球各地投入使用。Parsum的測量技術由于采用了在線分散方法，所以特別良好地適用于流化床設備。專為制藥業開發的探頭（IPP 80-P）符合所有法規要求。

Sentronic公司自1993年創建以來，一直在光譜儀領域開展業務。其主要聚焦于近紅外線（NIR）波段漫反射率技術的應用。由于針對固體生產所典型的工藝步驟來說，漫射近紅外線反射光譜儀都屬于優異的應用技術，因此多年以來，相關系統解決方案一直在針對制藥行業的嚴格要求持續優化。Sentronic公司目前已成為眾多各種規模制藥公司在PAT技術實施領域各個環節的合作伙伴。

Tews Elektronik一直在與Glatt公司合作開發一款可供流化床系統和干燥器在線使用的顆粒物/粒劑水份實時測量系統。本套PAT系統就是在Tews公司為制藥應用深入開發的微波系統基礎上開發成功的。這家公司在本市場已經活躍了45年以上，并且是水份測量設備的全球領先制造商之一，已有超過6 000套系統正在使用當中。

PAT的最佳價值實現時機

這項技術測量混合均勻度的能力對混合過程特別有用：可用于確定最優混合在什么時候達成，或者用于確定是否存在不符合期望的分隔效應？粒徑和粒徑分布在諸如造粒、包衣或粒化過程當中尤顯重要。特別是在流化床包衣階段，粒徑變化一直是重要的PAT參數，因為藥物溶解特性與顆粒物的粒徑分布有著直接的關聯。在干燥過程當中，產品殘留水份對過程終點時間和停機有著決定性的影響。同時，在連續過程當中，PAT的應用在2個方面具有重要意義：作為控制系統，PAT不僅能確保整個漫長的過程持續期間產品質量穩定一致，而且能夠在適當的時機排出那些不符規格的物料。在實際應用當中，特別是包衣過程中的粒徑測量或轉子過程當中的剩余水份測量，都證明了實時測量功能提供的優點。

但是，操作者只有在控制系統的控制回路是閉環的情況下，才能充分享受PAT儀表帶來的益處。就Glatt公司的Modcos連續過程系統而言，早在開發階段，就計劃將PAT技術集成到專門設計的軟件系統Glatt View Conti當中。在連續運行系統當中，整個系統的產品可追溯性尤其重要。通過在關鍵過程步驟后在目標區域采用PAT，可以檢測出不合規模的原料，并真正地在下游過程當中全程追蹤，并在過程生產線的終端予以廢棄。總而言之，PAT工具能夠減少廢品數量、縮短過程用時，并有助于達成可復現的產品質量。

此外，在產品和過程開發前期以及過程轉移期間應用PAT技術可以減少這些開發階段所耗費的原料和時間資源。PAT還有助于提升自動化程度和減少潛在操作者失誤的風險。最終，過程分析技術有利于實現實時產品放行，從而為自動化批次產品放行鋪平了道路。

訪談

過程和產品展望

? Knopf先生，批過程PAT儀表與連續過程的有什么差別？

CHRISTIAN KNOPF：就這兩者而言，PAT都可以用于過程控制和監測用途。在批過程當中，PAT可以用于啟動特定過程階段或確定這些階段的終點。例如，如果在一個干燥過程當中，殘余濕度達到了某個定義過的水平，則此項信息可以設置為干燥機的停機衡量標準。

? 這樣看來，在連續過程當中，PAT更多涉及到產品質量嗎？

CHRISTIAN KNOPF：在連續過程當中，操作者想要并必須確保產品質量在任何時候都保持穩定一致。在最理想的狀況下，PAT儀表在連續過程當中應一直在線，也就是說，一直在產品流體內使用，這就是為什么有時候需要探頭連續運行數周而不進行清潔。這意味著要求具備自我監測的設計理念。在連續過程當中，產品和過程信息可以在多個核查點確定，也意味著接受測量產品的信息覆蓋量非常大。不管哪些信息對質量有著關鍵性的意義，PAT系統都可以用于特定的用途。

本文作者C. Knopf系PAT專家，A. Friese系Glatt公司營銷部部長。