絕經(jīng)前乳腺癌化療致閉經(jīng)的相關(guān)研究

葉駿?陳德滇

[摘要] 絕經(jīng)前乳腺癌根據(jù)患者不同的年齡、化療方案、是否使用他莫昔芬、卵巢儲備功能等可在不同程度上影響卵巢功能。為了準(zhǔn)確使用內(nèi)分泌治療方案，確定化療后閉經(jīng)的絕經(jīng)前激素受體陽性乳腺癌患者的卵巢功能至關(guān)重要。但是化療后閉經(jīng)患者的絕經(jīng)的診斷標(biāo)準(zhǔn)并不統(tǒng)一，以患者的臨床特點、雌二醇激素、FSH來判斷絕經(jīng)并不準(zhǔn)確。研究證明檢測抗穆勒氏管激素對絕經(jīng)前乳腺癌化療后的殘余卵巢功能評估有所幫助。本研究回顧了絕經(jīng)前乳腺癌患者化療致閉經(jīng)的機制，同時分析了卵巢功能的標(biāo)志物，以便指導(dǎo)我們更好的選擇內(nèi)分泌治療藥物。

[關(guān)鍵詞] 絕經(jīng)前期；乳腺癌；化療致閉經(jīng)

[中圖分類號] R737.9 [文獻標(biāo)識碼] A [文章編號] 2095-0616（2017）05-26-05

乳腺癌在生育年齡女性中是最常見的一種惡性腫瘤，初診大約有30%的患者為絕經(jīng)前，10%的患者為35～45歲[1]。小于40歲的乳腺癌發(fā)病率較低（在美國約5.5%）[2]，但據(jù)報道絕經(jīng)前乳腺癌患者的數(shù)量明顯增加。即使是早期階段的乳腺癌，在年輕的患者中，表現(xiàn)出侵襲性更強，預(yù)后更差的特點[3]。因此，在這些患者中，若激素受體陽性，大多數(shù)患者在化療結(jié)束后選擇繼續(xù)使用內(nèi)分泌治療。一部分患者化療導(dǎo)致閉經(jīng)（chemotherapy-induced amenorrhea，CIA），并且這些副作用會影響女性生育能力、性功能，發(fā)生骨質(zhì)丟失及絕經(jīng)期癥狀，導(dǎo)致女性社會心理壓力升高。已有研究證實CIA的發(fā)生的因素影響，如年齡、化療方案和使用他莫昔芬等。

為了選擇合適的內(nèi)分泌方案（比如選擇芳香化酶抑制劑或者他莫昔芬），確定絕經(jīng)前乳腺癌患者化療后的卵巢功能非常重要。芳香化酶抑制劑（AI）被推薦用于絕經(jīng)后患者的首選治療，或者在他莫昔芬治療后序貫使用。芳香化酶抑制劑作為單藥禁止用于絕經(jīng)前或殘余有卵巢功能的患者。目前的臨床研究中，化療后致閉經(jīng)狀態(tài)的判斷只是基于患者的臨床特點，如年齡、化療方案對性腺的毒性、他莫昔芬的使用、月經(jīng)史、血管舒縮癥狀、FSH和雌二醇的水平，然而，這些指標(biāo)并不一定可靠。實際上，在25%～35%的病例中，F(xiàn)SH及雌二醇水平與實際的卵巢功能并不一致[4-5]。判斷患者的月經(jīng)狀態(tài)很困難，尤其是在患者剛剛做完化療或者正在化療中。正確認(rèn)識CIA有助于對患者選擇合適的內(nèi)分泌治療，本研究回顧了絕經(jīng)前激素受體陽性乳腺癌患者化療致閉經(jīng)的發(fā)生率和病理生理學(xué)，及目前判斷卵巢儲備功能的生化指標(biāo)，以便指導(dǎo)我們更好的

選擇內(nèi)分泌治療藥物。

1 CIA的相關(guān)概念

CIA通常是指由于化療導(dǎo)致的卵巢功能的損害，從而使月經(jīng)暫時或永久性消失，但至今沒有一個準(zhǔn)確的定義。不同的研究中涉及的變量不同，例如患者的中位年齡、化療方案、激素受體陽性的比例、隨訪時間等，所以CIA發(fā)生率難以比較。對CIA的定義也存在差異，有研究認(rèn)為從化療開始后持續(xù)閉經(jīng)的起始時間作為CIA的起點，也有些研究認(rèn)為在化療結(jié)束后作為起點，但基本為月經(jīng)連續(xù)消失3～12個月。大部分文獻將CIA定義為從化療開始后停經(jīng)至少持續(xù)12個月[6]，有文獻定義為停經(jīng)時間持續(xù)大于6個月[7]，也有文獻認(rèn)為停經(jīng)時間持續(xù)大于3個月[8-9]。

2 化療致閉經(jīng)的機制

女性從胎兒期開始至絕經(jīng)期，卵母細胞持續(xù)丟失是一個生理性過程。在西方國家，女性大約在37歲時，卵母細胞會加速萎縮，平均閉經(jīng)年齡約為51歲[10]。根據(jù)世界衛(wèi)生組織的定義，如果月經(jīng)停止時間過早（40歲之前），則稱為過早絕經(jīng)，或者卵巢早衰（POF）。化療誘導(dǎo)卵巢損傷類似于加速卵巢的老化。主要是通過損傷成熟的卵泡細胞或者誘導(dǎo)原始卵泡細胞凋亡，阻止卵泡的生長成熟，加速卵泡閉鎖，損傷血管系統(tǒng)和造成皮質(zhì)纖維化，最終導(dǎo)致閉經(jīng)[11]。不同的抗腫瘤藥物對卵巢細胞造成殺傷的機制及程度不同。Meirow等[11]報道，化療藥物可對正在生長的卵泡造成損傷，此時顆粒細胞分泌的抑制原始卵泡活化的生長因子（如抗穆勒氏管激素）可能減少，造成大量原始卵泡活化后無法排卵最后凋亡，導(dǎo)致提前消耗完原始卵泡，即提前“燃盡”假說。

3 化療致閉經(jīng)的臨床表現(xiàn)

化療致閉經(jīng)的臨床表現(xiàn)和化療導(dǎo)致的損傷程度有關(guān)，如月經(jīng)稀發(fā)、短暫閉經(jīng)，和真正的停經(jīng)。產(chǎn)生類固醇的細胞（卵泡的顆粒細胞和膜細胞）和正在卵泡中生長的卵母細胞受到損傷后表現(xiàn)為月經(jīng)稀發(fā)和短暫閉經(jīng)，當(dāng)化療致卵泡接近完全耗盡（小于1000個），絕經(jīng)就會發(fā)生[10]。Sonmezer等[12]提出盡管很多年輕患者化療后閉經(jīng)，但是有相當(dāng)一部分年輕患者會恢復(fù)月經(jīng)。但是究竟有多少患者發(fā)生CIA或月經(jīng)稀發(fā)最后發(fā)展為真正絕經(jīng)，這個比例并不清楚。如果剩余的卵泡從卵泡池中激活，促性腺激素水平可能恢復(fù)正常，化療結(jié)束后的數(shù)月或數(shù)年月經(jīng)周期可能恢復(fù)。年輕的、接受性腺毒性小的化療方案、擁有更多原始卵泡的患者更有可能恢復(fù)月經(jīng)[10]。但是患者化療后即使有月經(jīng)，甚至月經(jīng)規(guī)律，化療本身造成患者竇狀卵泡數(shù)量減少，懷孕的幾率仍是減少的[12-13]。

4 CIA的影響因素

大量研究報道，患者開始化療時的年齡、化療的方案和劑量，他莫昔芬的使用會影響化療致閉經(jīng)的發(fā)生。

4.1 年齡

目前為止，年齡是CIA最相關(guān)的因素[6]。CIA的發(fā)生率，在大于40歲患者中占49%～100%，小于40歲患者占10%～71%，絕經(jīng)前乳腺癌患者發(fā)生CIA，在大于40歲人群中有11%會恢復(fù)月經(jīng)，而小于40歲的人群中有22%～56%的比例[1]。來自國際乳腺癌研究組（IBCSG）的研究結(jié)果顯示，入組人群接受3～9個周期的CMF方案化療后，小于40歲的患者中有43%的比例恢復(fù)了月經(jīng)，大于等于40歲的患者只有9%恢復(fù)月經(jīng)[14]。NSABP B30研究顯示，入組708名患者接受4周期的AC序貫4周期的多西他賽后，結(jié)果兩年內(nèi)恢復(fù)月經(jīng)的比例在小于40歲的人群中占45.3%，在大于50歲的人群占3.2%，在40～50歲的人群中占10.9%[8]。

4.2 化療的影響

有研究發(fā)現(xiàn)化療方案、周期、劑量與CIA顯著相關(guān)。也有相關(guān)研究發(fā)現(xiàn)若在月經(jīng)周期的卵泡期進行化療，則有可能增加對卵巢毒性的風(fēng)險[15]。烷化劑被公認(rèn)最容易造成卵巢功能永久性及不可逆的損傷，可能是因為烷化劑對于細胞增殖的各個周期均有作用，可殺傷靜止期和正在分裂的原始卵泡細胞[12]。細胞周期特異性的藥物，如甲氨蝶呤、5-氟尿嘧啶、博來霉素和長春堿類則比較溫和或沒有性腺毒性。鉑類和阿霉素類則介于兩者之間。CMF、CEF、CAF方案相比AC方案使用的環(huán)磷酰胺累積劑量更高，CIA和絕經(jīng)的比例也更高[1]。有研究比較過AC序貫T（8周期）、TAC（6周期）或TA（4周期）方案的CIA發(fā)生率，三者分別為69.8%、57.7%、37.9%[16]。這似乎也說明更高的劑量和更長的化療周期會升高CIA的發(fā)生率。NCIC CTG MA.5實驗表明，同樣周期的CMF方案和CEF相比環(huán)磷酰胺劑量相對來說更高，但CEF化療組閉經(jīng)率卻更高。雖然這項結(jié)果與其他大多數(shù)研究并不一致，但是可能是因為環(huán)磷酰胺累計劑量對卵巢的損傷有臨界值或者加入表柔比星后增加了對卵巢的毒性[17]。

在一些研究中，紫杉烷類藥物對CIA的影響也有報道，不過爭議較大。因為紫杉醇通常和蒽環(huán)類或環(huán)磷酰胺同時或序貫使用，很難去評價它對于CIA的影響。當(dāng)化療序貫紫杉醇時，CIA的發(fā)生率在部分研究中是升高的[18]，而在另一些研究中則沒有[16]。一項前瞻性研究顯示六個周期的TAC的CIA比例較6周期FAC要高，閉經(jīng)發(fā)生率分別為61.7%、52.4%，兩者比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義，P=0.007[19]。也有其他研究認(rèn)為紫杉醇并未增加閉經(jīng)風(fēng)險[20]。但有大樣本量的研究仍認(rèn)為增加紫杉醇藥物與閉經(jīng)發(fā)生率相關(guān)[17，19]。初潮年齡、體重指數(shù)（BMI）與CIA無明顯相關(guān)性，曲妥珠單抗的使用、吸煙史、不孕、教育水平與CIA的研究較少，關(guān)系并不明確[6]。

4.3 內(nèi)分泌治療的影響

他莫昔芬是絕經(jīng)期激素受體陽性患者內(nèi)分泌治療的基石。他莫昔芬是化療致閉經(jīng)最相關(guān)的因素之一[6]。化療結(jié)束后一年內(nèi)，使用他莫昔芬使患者恢復(fù)月經(jīng)的幾率變小[17]。大型前瞻性研究表明，使用他莫昔芬會明顯升高患者的CIA風(fēng)險或持續(xù)時間[21]。Jordan的研究結(jié)果表明，使用他莫昔芬只限于對年齡大于40歲的患者有影響[22]。然而，他莫昔芬是如何影響卵巢功能仍不明確。

4.4 基因調(diào)節(jié)

曾有學(xué)者認(rèn)為某些基因決定了自然絕經(jīng)的年齡[23]，同樣某些基因?qū)IA的發(fā)生也可能有影響[24]。Stolk等[25]的前瞻性研究顯示，接受以環(huán)磷酰胺為基礎(chǔ)的化療方案后，環(huán)磷酰胺代謝酶（CYP3A4*1B）基因突變型和野生型相比顯著升高了患者閉經(jīng)風(fēng)險。這些數(shù)據(jù)表明，基因標(biāo)志物相比化療方案和年齡，可能會更好地預(yù)測化療致閉經(jīng)風(fēng)險。

5 CIA對預(yù)后的影響

乳腺癌是一種雌激素依賴性腫瘤，癌細胞的生長受體內(nèi)多種激素的調(diào)控。其中，雌激素在大部分乳腺癌的發(fā)生發(fā)展中起著至關(guān)重要的作用，而內(nèi)分泌治療則是通過降低體內(nèi)雌激素水平或抑制雌激素的作用，從而抑制腫瘤細胞的生長。化療后閉經(jīng)實際上相當(dāng)于內(nèi)分泌治療。絕大多數(shù)研究都認(rèn)為化療致閉經(jīng)（CIA）有利于預(yù)后[15]。化療致閉經(jīng)后的生存獲益的具體機制仍不清楚，臨床數(shù)據(jù)表明，可能的機制是化療的雙重作用，包括化療藥物直接的細胞毒作用，以及對雌激素分泌間接的抑制作用，抑制了腫瘤的生長[26]。年輕乳腺癌患者的體內(nèi)雌激素更高，化療對這部分患者雌激素的影響也最明顯，這也解釋了為什么在年輕患者中使用化療相比老年患者獲益更多。

CIA是化療有效的一個替代指標(biāo)。兩項大型前瞻性研究發(fā)現(xiàn)，在不考慮治療方案和激素受體狀態(tài)的前提下，化療致閉經(jīng)的患者（隨訪時間兩年，閉經(jīng)大于6個月）總生存期及無病生存期明顯好于化療未閉經(jīng)者[27]。IBCSG Trial 13–93和IBCSG Trial VIII的研究表明，只有雌激素受體陽性亞組患者化療致閉經(jīng)有臨床獲益[28]。

CIA的持續(xù)時間是否導(dǎo)致進一步生存獲益并不確定。有研究發(fā)現(xiàn)，接受CMF或CEF化療的研究人群，如果閉經(jīng)時間達到12個月，相比閉經(jīng)6個月者有更好的一個生存期[29]。一項納入872例絕經(jīng)前乳腺癌（中位年齡41歲，范圍：21～54歲，I-III期）的回顧性研究，多因素分析顯示，不管激素受體如何，化療后恢復(fù)月經(jīng)的患者DFS更短[30]。這也間接說明了CIA持續(xù)時間越長，生存獲益更明顯。

6 判斷卵巢儲備功能標(biāo)志物

卵巢儲備是指在月經(jīng)周期的卵泡期可以產(chǎn)生成熟卵泡的原始卵泡的數(shù)量及質(zhì)量。卵巢儲備功能目前有幾種方法可以檢測，如通過超聲檢測竇狀卵泡的數(shù)量，血清FSH、雌激素、抑制素B和抗穆勒氏管激素（AMH）。有研究報道，AMH是反映女性卵巢儲備功能最準(zhǔn)確的指標(biāo)[31]，且AMH在血清中檢測不受到月經(jīng)周期的影響，任何時期抽血濃度都一樣穩(wěn)定。AMH是由小卵泡的顆粒層細胞生成，對原始卵泡有旁分泌作用，通過降低對FSH的敏感性抑制原始卵泡進入卵泡池活化，抑制素B則有相反的作用[32]。隨著年齡的增長，AMH的血清濃度會隨之降低，絕經(jīng)后婦女則無法檢出[33]。所以，AMH是目前評價卵巢功能最可靠的指標(biāo)，而非性激素檢測。Lie Fong和Anders等[34-35]研究發(fā)現(xiàn)，化療前AMH和抑制素B水平低與CIA的發(fā)生顯著相關(guān)，可以預(yù)測CIA的發(fā)生。Wenbin Zhou報道[36]，第一周期化療后白細胞降低顯著升高CIA的風(fēng)險，因此，白細胞降低是化療致閉經(jīng)的早期預(yù)測因子。

7 絕經(jīng)前乳腺癌內(nèi)分泌方案的選擇

正常女性，年齡、月經(jīng)史、絕經(jīng)后癥狀可以初步判斷絕經(jīng)狀態(tài)，健康女性絕經(jīng)的標(biāo)準(zhǔn)是自然停經(jīng)大于1年，雌激素水平和FSH在絕經(jīng)后范圍。絕經(jīng)狀態(tài)通常表現(xiàn)為FSH升高及雌激素水平下降。圍絕經(jīng)期時間個體跨度變化較大，在此期間，F(xiàn)SH和E2的波動也較大，因此很難界定一個判斷絕經(jīng)的臨界值。檢測單個時間點的FSH和E2水平判斷絕經(jīng)并不可靠，需要連續(xù)測定，但是檢測多久時間、檢測多少次仍無定論。受到一些技術(shù)原因的限制，如機器、試劑的不同，使得雌激素水平檢測并不一定可靠。

基于目前的技術(shù)限制，大于40歲CIA的患者需要反復(fù)檢測激素水平，以確定是否從TAM換成AI，如果激素水平在絕經(jīng)前狀態(tài)，方案可選TAM或TAM+OFS。如果激素水平在圍絕經(jīng)期狀態(tài)，推薦繼續(xù)檢測AMH水平，根據(jù)結(jié)果指導(dǎo)藥物選擇。若激素水平始終在絕經(jīng)后范圍，直接使用AI。而AI禁忌用于絕經(jīng)前女性，因為AI對雌激素暫時性的抑制導(dǎo)致FSH反饋性升高，反過來又刺激卵泡生長、使芳香化酶活性增強，可能恢復(fù)到化療前的雌激素水平。

化療后致閉經(jīng)至今仍沒有一個準(zhǔn)確的定義，大部分文獻將CIA定義為從化療開始后停經(jīng)至少持續(xù)12個月，年齡及使用他莫昔芬與CIA顯著相關(guān)，環(huán)磷酰胺是公認(rèn)的最容易造成卵巢損害的化療藥物，同時，紫杉醇、化療誘導(dǎo)的白細胞下降與CIA的發(fā)生同樣相關(guān)，但證據(jù)級別較低。化療周期、劑量均對其有影響，初潮年齡、體重指數(shù)（BMI）與CIA無明顯相關(guān)。曲妥珠單抗的使用、吸煙史、不孕、教育水平與CIA的關(guān)系不明確。化療通過損傷卵巢功能加速卵巢老化，影響女性生育能力、性功能，出現(xiàn)骨質(zhì)丟失及失眠、潮熱等絕經(jīng)后癥狀，影響生活質(zhì)量。化療后不孕是年輕乳腺癌患者擔(dān)心的一個主要問題。對于有生育要求的患者，化療前可以檢測AMH、抑制素B評估卵巢功能，以指導(dǎo)使用最佳的卵巢保護措施，避免CIA帶來的副作用。化療結(jié)束后若處于絕經(jīng)前狀態(tài)，激素受體陽性者OFS加TAM或AI則相對來說比較安全[37]，若處于絕經(jīng)后狀態(tài)，可直接使用AI類藥物并檢測雌激素水平。統(tǒng)一CIA的定義有助于我們進一步認(rèn)識及研究CIA發(fā)生的風(fēng)險，以制定合理的內(nèi)分泌治療方案，對臨床實踐有重要的指導(dǎo)意義。未來需要進一步的研究預(yù)測卵巢功能的標(biāo)志物。

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（收稿日期：2017-01-06）