阿爾茨海默病藥物治療進展

余年 林興建

阿爾茨海默病藥物治療進展

余年 林興建

林興建 教授

阿爾茨海默病(Alzheimer’s disease, AD)是全球最為常見的致殘性、致死性中樞神經系統退行性疾病之一,目前尚無可以根本預防與根治AD的方法,主要是對癥處理,盡可能減輕病情，延緩發展。

AD藥物治療的進展得益于對其病因與發病機制的新突破,然而迄今諸多關于AD治療的藥物臨床試驗均宣告失敗。這主要歸因于AD發生機制的復雜性與多維性。目前研究發現,AD的發生與年齡的增長、家族遺傳、環境暴露、氧化應激、炎癥免疫反應、血管調節等諸多因素有關,其中β淀粉樣蛋白(Aβ)異常沉積與tau蛋白異常磷酸化是目前公認的AD主要分子機制[1]。本文將對近年來關于AD認知功能領域治療藥物的新進展進行綜述。

1 傳統經典抗AD藥物

1.1 膽堿能藥物

1.1.1 乙酰膽堿酯酶抑制劑(acetylcholinesterase inhibitors, AChEI):通過抑制突觸間隙的乙酰膽堿酯酶,提高乙酰膽堿水平。是目前用于改善輕中度AD病人認知功能的主要藥物。第二代選擇性AChEI藥物作用時間長、不良反應小、無肝毒性,代表性藥物有多奈哌齊、卡巴拉汀、加蘭他敏、石杉堿甲等,療效在不同病人中差異較大。最近一項研究表明,多奈哌齊的療效與AD病人乙酰膽堿受體編碼基因CHRNA7單核苷酸多態性有關[2]。

1.1.2 乙酰膽堿受體激動劑:通過增強對膽堿能受體的刺激發揮功能。研究表明AD病人膽堿能神經突觸后膜的N、M1受體的數目隨著病程進展相對固定,N、M1 受體選擇性激動劑可直接補償膽堿能的功能,且影響Aβ異常沉積與tau蛋白磷酸化,改善AD的學習記憶功能并延緩病情的發展。膽堿能受體N、M1激動劑主要有占諾美林(xanomeline)、沙克美林(sabcomeline)、AF120B、SR-46559A、ABT-148、icotine和M2受體拮抗劑BIBN-99、AF-DX116,該類藥物具有作用選擇性強,不良反應較AChEI更少等優點[3]。最近有學者開展了使用α7煙堿型乙酰膽堿受體激動劑對AD的研究,臨床療效還需拭目以待[4]。

1.2 N-甲基-D-天冬氨酸(NMDA)受體拮抗劑 NMDA受體拮抗劑通過抑制興奮性氨基酸(NMDA為主),減少其神經元過度的興奮性毒性,正常生理過程如學習、記憶所需的短暫性谷氨酸生理性釋放不受影響。代表性藥物為鹽酸美金剛,其在歐美是唯一被批準用于治療中、重度AD的藥物。美金剛對早期AD病人臨床效果的研究正在進行[5]。

上述兩大類藥物是目前公認的抗AD一線治療藥物。但單一藥物治療欲達到理想效果常需較大劑量,易導致不良反應,因此應考慮聯合治療。2014年歐洲神經病學協會發布的最新AD治療指南指出,中、重度AD病人推薦AChEI與鹽酸美金剛聯合使用,尤其對出現明顯行為癥狀的重度AD病人,更是強烈推薦[6]。

1.3 γ-內酰胺類藥物 臨床上尤其在基層醫院,廣泛使用治療一般性腦損傷所致認知功能障礙的藥物——γ-內酰胺類腦功能改善藥,γ-氨基丁酸(GABA)的環化衍生物,對腦細胞代謝具有激活作用,并對神經細胞有保護作用。動物實驗證明,本類藥物部分通過保護膽堿能神經元功能而起作用,可防止乙酰膽堿濃度降低,亦可刺激突觸前膜對膽堿的再吸收,加速乙酰膽堿的合成,從而阻止記憶力減退[7]。代表性藥物如吡拉西坦、茴拉西坦、奈非西坦和奧拉西坦等,指南指出,因其有效性和安全性還不確定,臨床醫生可用于有選擇的病人或輔助性治療。

1.4 麥角堿類 以尼麥角林為代表,具有較強的α受體阻滯作用和血管擴張作用。能加強腦細胞的能量代謝，增加血氧及葡萄糖的利用以及促進神經遞質多巴胺的轉換，加強腦部蛋白質生物合成,營養神經細胞促進神經遞質傳遞,但指南指出,其有效性和安全性尚不確定[8]。

1.5 鈣拮抗劑 鈣拮抗劑能抑制鈣超載,減輕血管張力,增加腦血流,改善缺血缺氧,進而改善學習記憶與認知功能。目前應用較多的有尼莫地平、氟桂利嗪、維拉帕米等藥物。最近有研究表明,在AD發病初期,神經元會釋放過量的鈣離子,引起鈣超載,從而觸發或加速AD眾多病理生理過程,繼續尋找并阻止這一異常的鈣離子信號傳導未來也有可能成為AD治療的切入點。

1.6 抗氧化劑 基礎實驗證實，氧化應激反應增加Aβ對AD大鼠模型神經毒性,抗氧化劑可以保護神經元免受Aβ誘導的神經毒性作用;因此曾長期認為抗氧化劑(銀杏葉制劑、維生素E、司來吉蘭)理論上可保護神經元免受Aβ誘導的神經毒性作用[9]。

2 傳統藥物在AD治療中的新應用

這部分藥物的臨床應用依據為AD發病與免疫炎癥反應、血糖、血脂、內分泌等相關性。

2.1 抗炎及免疫調節類藥物 研究發現,患有風濕性關節炎的病人在服用非甾體類抗炎藥(NSAID)阿司匹林后,AD的發病率明顯下降或患病時間推遲。近年來報道的一種NSAID新藥替尼達普能抑制白細胞介素-6的合成,不良反應較小,可能具有治療AD的潛能。然而迄今單獨應用NSAIDs,如阿司匹林,臨床研究未顯示其有治療AD的依據,但在控制AD的危險因素,如高血壓、高脂血癥、腦卒中時,建議應用阿司匹林[8]。2013年Baxter國際公司發布了靜脈免疫球蛋白治療AD的3期多中心、雙盲、安慰劑對照臨床研究,結果(IVIG, Gammagard)顯示治療未能使輕中度AD病人認知能力下降速度減緩，亦不能維持日常生活能力;但關于AD免疫調節的疫苗仍如雨后春筍般出現[10]。

2.2 降糖類藥物 胰島素鼻腔噴霧(intranasal insulin)為代表的老藥新用,在給藥方式的便捷性和藥物易獲取性的基礎上,均證實了對AD和(或)輕度認知功能障礙(mild cognitive impairment,MCI)病人認知功能的改善。但上述研究存在樣本量較小,觀察周期偏短的缺點[11]。德國一項針對≥60歲未患AD及其他癡呆癥的老年人開展的大規模研究顯示,長期服用糖尿病藥物吡格列酮會降低癡呆癥的發病率,認為可能與該藥抑制神經炎癥有關[12]。

2.3 他汀類藥物 既往研究表明,膽固醇可能參與了Aβ的形成過程,而他汀類藥物能夠降低膽固醇水平，保護血管內皮,有助于腦部血液循環從而抵制神經元死亡;而高膽固醇可以增加AD發病風險[13]。近期一項新的大型研究表明,他汀類藥物預防AD的作用可能只限定于某些特定的他汀類藥物,并與病人的性別和種族等有關[14]。因此,該研究建議高膽固醇或其他病因導致更易患血管疾病的AD病人,應該考慮服用他汀類藥物,同時也可能降低AD風險,但同時需要考慮病人對藥物的耐受性和經濟承受力等。

2.4 內分泌系統藥物 一項對平均年齡為65歲的9446名參與者8年的隨訪研究發現,601名參與者出現了AD,進一步研究發現升高或正常偏高的甲狀腺功能與癡呆癥的風險增加有關,而甲狀腺功能與腦血管病不存在相關性,這表明甲狀腺激素通過非血管途徑可能導致老年癡呆癥[15]。皮下注射生長激素釋放激素(growth hormone-releasing hormone,GHRH),在給藥方式的便捷性和藥物易獲取性的基礎上,均證實其能改善AD和(或)MCI病人的認知功能,但研究存在樣本量較小,觀察周期偏短(20周)的缺點[16]。另一研究數據表明,絕經后婦女服用雌二醇激素類藥物治療,可使血管性癡呆癥或AD的死亡風險降低,激素治療周期≤5年,使得血管性癡呆死亡風險降低37%～39%;而在激素治療>5年,AD的死亡風險降低15%～19%[17]。

2.5 腦源性神經營養因子(BDNF) 近年來采用神經生長因子基因轉移技術,將NGFDNA(CERE-110)注入Meynert基底核,使神經生長因子在AD病人的基底前腦膽堿能神經元有效表達,提高此腦部的乙酰膽堿含量,促進記憶力恢復。由加州大學圣迭戈分校(UCSD)為主導的 AD協作組(Alzheimer’s Disease Cooperative Study,ADCS)主持的采用腺相關病毒(AAV)介導的神經生長因子(CERE-110)移植治療AD病人的臨床研究(Clinical Trials.gov Identifier:NCT00876863),目前尚未觀察到十分明顯療效[18]。

3 臨床試驗新藥——清除Aβ及抑制tau蛋白異常磷酸化

3.1 抗Aβ藥物

3.1.1 Aβ疫苗:包括UB-311和CAD106 2種試驗藥物,通過刺激機體產生抗體,啟動吞噬細胞來清除抗原抗體復合物,從而達到清除Aβ斑塊的目的[19]。UB-311已通過了Ⅰ期臨床試驗,初始研究表明,使用該藥后,一組AD病人的MCI得到了改善。CAD106的一項早期研究顯示,該疫苗安全性良好,同時可刺激機體產生Aβ相關抗體,但目前尚需更多試驗以證明其有效性。

3.1.2 Aβ單克隆抗體:包括輝瑞公司研發的Bapineuzumab[20]、羅氏公司Gantenerumab[21]、禮來公司Solanezumab[22]等試驗藥物。其中前兩者由于其不良反應,提前終止。而禮來公司研發的Solanezumab(索拉珠單抗)在Ⅲ期臨床試驗中,也曾宣告失敗。Aducanumab 是一種人重組單克隆抗體,其來自于沒有認知損傷跡象的健康老年受試者或有異常緩慢認知下降的有認知損傷的老年受試者身上采集的、被識別的B細胞庫,在Ⅰb期安慰劑對照試驗的165例有前驅癥狀及輕微癡呆癥病人中,Aducanumab 被發現降低了大腦中β-淀粉樣蛋白的量,并且效果與劑量呈依賴關系。目前剛啟動Ⅲ期試驗,所有試驗到 2022 年初才能完成[23]。

3.1.3 γ-分泌酶及β-分泌酶抑制劑:γ-分泌酶及β-分泌酶(BACE1),均可切割Aβ前體蛋白(APP)導致Aβ的形成和釋放。但迄今針對γ-分泌酶的臨床試驗無一成功,可能與這些藥物不能穩定地透過血腦屏障有關[24]。

3.1.4 retromer相關蛋白:早期研究表明,腦內retromer蛋白使BACE1停留在神經元內涵體內,有助于將Aβ前體蛋白(APP)傳送至神經元表面,避免其在核內分解成有毒的Aβ,而阻斷這一進程可減少Aβ的生成[25]。在人工培育的神經元中對化合物R55進行了測試,結果顯示retromer水平升高,Aβ生成則有所下降[26]。因此,今后有望通過升高retromer的水平及推動正常的轉運進程來預防與治療AD。

3.2 抑制tau蛋白異常磷酸化的藥物

3.2.1 埃博霉素B(epothilone):是一類大環內酯類化合物,1993年由德國國家生物技術中心(GBF)的Hoefle G等首次報道,因其能夠使癌細胞產生凋亡而作為抗腫瘤藥物受到關注。近年來研究發現,tau蛋白過度磷酸化與新型微管堅固劑可預防神經元微管的去穩定化有關,而基礎實驗證實埃博霉素B可減少小鼠神經元的死亡、改善其認知問題,該實驗鼠只觀察了3月,而進入AD病人體內可能需要較長時間,所以應開展更多研究,觀察長時間治療是否有害。另一種常見抗癌藥物“蓓薩羅丁”臨床中用于治療皮膚T細胞淋巴瘤,具有良好的安全性,在實驗鼠中可迅速逆轉部分AD癥狀的效應,僅數小時即產生療效[27]。

3.2.2 tau磷酸化酶抑制劑:糖原合成酶激酶3(glycogen synthase kinase-3, GSK-3)作為一種磷酸化酶,促使tau蛋白發生過度磷酸化,與臨床上記憶和其他認知功能減退有明顯相關性。

4 問題與策略

癡呆是重要的全球衛生問題,由于不能治愈,人們越來越重視其風險的減低、及時診斷和早期干預:(1)做好一級預防;(2)積極尋找其他治療途徑,不要局限于目前現有的基礎研究結果;(3)繼續加強AD發生的分子生物學機制研究,加大投入,研發新型AD藥物;(4)利用我國有中藥研究的傳統優勢和天然藥物研究的資源優勢,尋找天然類藥物治療,嫁接和移植國際科技發展最新成果,提高中醫藥在AD方面的創新藥物研究水平。

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10.3969/j.issn.1003-9198.2017.05.004

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