炎性反應與自噬在急性肺損傷中的作用

孟艷霞　鄧立普

【中圖分類號】R541 【文獻標識碼】A 【文章編號】2095-6851（2017）04-0-01

1.炎性反應與急性肺損傷

急性肺損傷病理表現為肺泡毛細血管充血、出血、微血栓形成，蛋白滲出，炎癥細胞浸潤，肺泡水腫及間質增厚，炎性細胞因子增高等[1]。在急性肺損傷中，炎性反應的參與主要表現為釋放多種細胞因子，在此過程中，巨噬細胞被其刺激分泌了白細胞介素-10（interleukin-10，IL-10），IL-10作為主要的抗炎因子在人體免疫系統中存在參與炎性反應[2]。而作為TNF超家族中最廣泛研究的成員，TNF-α在ALI的體內平衡和病理生理學中是重要的。TNF-α 能夠在肺內皮細胞活化中起誘導作用，并能對毛細血管的滲漏、白細胞的遷移起到促進作用，使肺泡水腫加重，阻礙氣體交換，推進ALI向ARDS進展。而IL-10作為機體重要的抗炎因子能與TNF-α產生拮抗作用，抑制TNF-α的產生，防止機體繼發性損害，從而起到保護作用，在急性肺損傷中緩解癥狀[3]。有研究報道IL-10 含量的升高是在促炎因子如TNF-α、IL-1β發揮作用才被誘導釋放[4]。

2.自噬與肺損傷

自噬是依賴溶酶體調節細胞器和蛋白質加工周轉的細胞通路[5]。進入溶酶體的底物，其進入途徑各相徑庭，依照這種不同可將細胞自噬分為：巨自噬（macroautophagy，即通常所指的自噬 ）、 微自噬（microautophagy） 和分子伴侶介導的自噬 （chaperonmediated autophagy，CMA）[6]。自噬體的數量是反映自噬程度的標志，自噬體的延伸和成熟需要兩個泛素（Ub）樣的連接系統：ATG5-ATG12和微管相關蛋白-1輕鏈-3（LC3-ATG8）共軛系統[7， 8]。 在哺乳動物中，LC3-I（未綴合的細胞溶質形式）轉化為LC3-II（自噬體膜相關的磷脂酰乙醇胺綴合形式）被認為是自噬體形成的標志[7， 9] ，Beclin1 也是自噬調節的關鍵性因子，能與一些大分子化合物結合激活自噬，包括hvps34，III類磷脂酰肌醇-3激酶（pi3kc3）和其它一些相互作用的因子[8， 10]。自噬在維持細胞內環境穩定中起著重要的作用，參與維持細胞內環境穩定的各種代謝途徑。有研究報道atg7基因敲除的小鼠特在饑餓后血糖和氨基酸水平均顯示降低明顯[11]。除了能直接通過基因調控能量產生，自噬還通過分解脂滴以產生能量（脂吞噬）參與脂質代謝[12]。代謝組分析還表明自噬是維持三羧酸循環相關的代謝物所必需的[13]，對維持線粒體穩態有重要作用。損傷的線粒體可以通過自噬選擇性的去除，并維持正常的線粒體功能（線粒體自噬功能）。有研究報道，線粒體中自噬這一保護機制已被發現與人類一些疾病的發生相關，如與帕金森病的致病機理有相關性。

自噬和凋亡相關分子能彼此相互作用，除了與細胞凋亡存在著相互作用外，自噬也參與了感染和炎癥性疾病，Beclin 1和LC3B可通過保持線粒體穩態負向調節炎癥小體的激活。在適應性免疫中自噬發揮其作用主要是抗原呈遞和抗體產生，以組織相容性復合體（MHCⅠ）Ⅰ和組織相容性復合體（MHCⅡ）Ⅱ呈遞抗原，并分別激活CD8 +和CD4 + T淋巴細胞產生抗體。除此外，還需要B細胞不斷分化和漿細胞不斷產生抗體[18]。結合綜上研究成果可推測自噬在急性肺損傷中自噬可能也發揮著重要作用，抑制自噬可能在一定程度上改善急性肺損傷的癥狀。

隨著對自噬研究的深入，發現調節自噬的藥物如雷帕霉素，但其沒被證實有調節自噬活性的功能，現在這些藥物在肺病的臨床試驗中被研究為自噬調節劑[19]。此外，使用氫氯喹和其他抗癌藥物如厄洛替尼的干預在兩個臨床試驗（1/2期和2期）中用于非小細胞肺癌。自噬最初被證明在嚙齒動物研究的抗腫瘤作用中呈正相關，隨著對腫瘤中自噬研究的深入，目前用于癌癥治療的策略更可能基于抑制自噬。

3.前景與展望

綜上，TNF-α和IL-10是急性肺損傷中的炎性反應指標，LC3II和Beclin1的含量是反映自噬作用的標志，這些指標在急性肺損傷中的作用越來越受到廣泛重視，而自噬蛋白LC3II和Beclin1在細胞死亡中所扮演的角色尚存在爭議，可能促進死亡，也有可能反過來抑制死亡，這也是自噬作用在未來研究中需要關注的重點，仍需要廣泛的實驗和臨床研究。

參考文獻

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