響應面法在現代生產工藝優化中的應用

陳巖　楊如江　俞敏　丁時磊　陳容前

產品生產工藝條件的優化是提高產品產出量及規模化生產效率的重要舉措。一個好的生產工藝往往要綜合考慮多種因素對產出量的影響，如何從眾多因素中選出最佳組合是難點所在。傳統最佳工藝的獲取方法往往是在大量試驗的基礎上，通過逐漸改變生產條件以觀察產出量的變化，從而找出因素一產量之間的規律，摸索出最佳反應條件。該方法比較粗放，既耗時、耗力又不精確，它更依賴于研發人員的主觀經驗，這種模式很顯然不能適應現代技術革新快速發展的需要。為克服傳統模式的弊端和適應社會的快速發展，一些優選法應運而生。優選法是指研究如何用較少的試驗次數，迅速找到最優方案的一種科學方法。優選法現已被廣泛應用于農業、生物、醫藥等全國各行各業并取得了巨大成果。隨著優選法應用領域的不斷擴展，一些新的優選理論和方法也隨之涌現，

1優選法

目前應用比較廣的優選設計方法包括：正交設計法、均勻設計法、因子設計法等Ⅲ。這些方法雖然能找到下一步優化的方向，但無法通過圖形直觀地快速判別優化區域。相反，響應法可將體系的響應（產率）作為一個或多個因素的函數，并通過運用圖形技術將這種函數關系顯示出來，從而可直觀地觀察出最優化條件。它除了可以得出連續的函數關系式，還可以考察不同因素間的相互作用。與前述優選設計方法相比，響應面法的優勢更加明顯，因此，其正受到國內越來越多的技術研發工作者的青睞。通過對CNKI數據庫進行主題詞“響應面”、“正交設計”、“均勻設計”或“因子設計”并含“優化”檢索，可得到關于以上四種設計方法過去不同年份的發表文章數，具體統計結果（見圖1）分析如下：響應面法優化方面的文章數增長率顯著高于其他三種設計方法，尤其在2008年之后，其文章數更是急劇增加。趨勢圖表明。響應面法在工藝優化方面的研究越來越深入，其應用范圍也越來越廣，廣大科研工作者對其選擇偏好，也恰恰證明了響應面法的優勢所在。

2響應面法

響應面法最早由英國統計學家G.BOX和Wilson提出，它將統計學和數學技術融為一體，是利用合理的試驗設計方法并借助試驗得到特定數據，采用回歸方程來擬合各因素水平與響應值之間的函數關系，通過對回歸方程分析來尋求最優條件，解決多變量問題的一種統計方法。根據試驗目的，響應面設計法可分為一階響應面設計方法及二階響應面設計方法，前者用于確保最初試驗條件及變量水平接近響應面最優區域，后者當響應面在最優值范圍時，主要用于識別最優試驗條件或變量最優水平。

響應面法設計及優化過程通常包括五步驟：（1）確定顯著影響因素及水平；（2）響應面試驗設計；（3）構建因素一響應數學模型；（4）最佳組合條件的優化；（5）最佳工藝的驗證。為實現以上步驟，可借助一些專業軟件：Design-expert、JMP、SAS的幫助，從而使得響應面法操作起來更加便捷、高效。

3響應面法的應用

3.1藥學領域中的應用

天然成分的提取：響應面法已被廣泛用于藥用植物黃酮、多糖、多酚等抗氧化物質及一些特定活性成分的提取過程。這些活性成分在提取優化過程中往往受到多種提取溫度、提取時間、液料比、提取次數等影響。不同方法提取同一活性物質或同一方法提取不同物質的最佳提取條件均不一樣，響應面法在這方面的應用已成功確定了許多最佳提取工藝。

活性物質的合成：藥源性物質除了天然來源，在某些重要活性物質天然來源有限的情況下，必須依賴天然藥物的合成。最近，李娜等人運用響應面法對抗癌先導化合物甲磺酸伊馬替尼先導化合物的微波輔助合成條件成功進行了優化。唐建可等人則利用響應面法得到了對硝基苯甲酸乙酯最佳合成工藝。

藥劑處方的確定：根據最新文獻報道，響應面法已成功用于花生凝集素修飾長春花堿隱形陽離子脂質體、吲哚美辛自微乳劑、中藥調脂片薄膜包衣等處方的優化。

此外，響應面法還可用于中藥炮制、活性物質純化等方面。

3.2農業中的應用

農業生產從農作物的栽培、農產品上市及農作物廢棄物的處理均涉及優化問題，在農作物栽培方面，楊艷君等人利用響應面設計法優化了溫室番茄的栽培條件，確定了番茄高產穩產的最佳栽培密度、施氮量和施鉀量：農產品上市最大的問題是農藥殘留，它直接威脅了國民的健康，農殘清除也就成為保障食品安全的最后一道防線，衛曉怡等人通過響應面法優化現有的清洗方式，提高了農殘去除率：農作物秸稈焚燒一直是農村主要環境污染源，變廢為寶是農業可持續發展的重要思路。最近。張瞳等人報道稱，利用響應面優化后的培養基條件可獲得高活力的纖維酶液，將該酶液以10%添加量加入秸稈經過一定條件轉化，可一次轉化7%左右的乙醇。

3.3生物領域的應用

生物大分子修飾有助于改變其功能特性，據報道，響應面法可用于多糖乙酰化、蛋白質糖基化等修飾合成工藝的優化：益生菌的發酵可生產一些生物制品，利用響應面法對不同生產目的下發酵培養基的優化，有利于提高生物制品的產量，例如，張艷敏等人通過優化褐黃孢鏈霉菌ZM701生產納他霉素發酵培養基來提高納他霉素的產量：γ-谷氨酰轉肽酶是生物體重要的代謝酶，植物提取是獲得該酶的重要來源，勵建榮等人運用響應面法確定了香菇γ-谷氨酰轉肽酶的超聲提取最佳工藝。

3.4其他

響應面法在食品工業、機械設計及土木工程等領域應用均很普遍，它極大地促進這些領域的技術革新。

4不足與展望

響應面法雖然能給出響應值（待考察指標）與因素（自變量）的函數關系式，但并非所有的試驗都適用響應面來優化，這是因為響應值與因素之間不一定就存在很明顯的函數關系。響應面法得到的往往是連續函數關系式，這就要求所有因素應是連續變量，然而，在試驗設計初期，待考察眾多因素中，并非所有因素都是連續變量或對響應值影響都顯著，為減少試驗次數及提高響應面建模的正確率，在進行響應面設計前，需借助因子設計、均勻設計或正交設計等篩選出顯著因素并確定其水平。響應面法最大的優勢在于一旦響應面的模型建立正確，就可預測任一條件組合下的響應值，通過三維響應曲面能更直觀地看出函數關系，這將為研發工作者找出最佳工藝條件提供極大的幫助。總之，無論是舊工藝的改造還是新工藝的研發。

響應面法在該領域的運用將縮短研發周期、加速技術革新，從而促進整個社會的技術進步。

[責任編輯：王偉平]