心理干預及癌痛規范化治療對癌癥患者T細胞表面PD—1、Tim—3的影響

崔毓輝+王娟

[摘要] 目的 探究心理干預及癌痛規范化治療對癌癥患者T細胞表面PD-1、Tim-3的影響。方法 方便選取2015年6月—2016年11月該院接受規范化鎮痛治療的80例癌痛患者，按隨機數字表法分為研究組和對照組，每組40例。兩組患者均接受規范化癌痛治療，對照組實施常規護理，研究組接受心理醫師的心理干預。采用疼痛強度數字分級法（NRS）評價兩組患者治療前后的疼痛情況；流式細胞儀檢驗兩組患者治療前后外周血CD4+T細胞和CD8+T細胞表面PD-1和Tim-3表達情況。結果 NRS評分統計顯示，研究組與對照組治療前分別為（4.76±1.10）分和（4.75±0.91）分，治療后分別為（1.31±0.42）分和（2.03±0.71）分，治療后研究組患者的NRS評分顯著低于對照組，差異有統計學意義（P<0.05）；治療后研究組患者CD4+T細胞表面PD-1、Tim-3表達水平顯著低于對照組，CD8+T細胞表面PD-1水平顯著低于對照組，差異有統計學意義（P<0.05）。結論 心理干預聯合癌痛規范化治療能夠有效的減輕患者的疼痛程度，同時能夠影響T細胞亞群的分布，降低癌痛患者外周血中Tim-3+、PD-1+表達的T細胞數量，提高患者的免疫力，減輕患者的疼痛。

[關鍵詞] 癌癥；免疫細胞；PD-1；Tim-3；規范化治療；心理干預

[中圖分類號] R714 [文獻標識碼] A [文章編號] 1674-0742（2017）03（b）-0037-04

[Abstract] Objective To study the effect of mental intervention and standardized treatment of cancer pains on the T cell surface PD-1 and Tim-3 of cancer patients. Methods Convenient selection 80 cases of cancer pain patients treated with standardized analgesia in our hospital from June 2015 to November 2016 were selected and randomly divided into two groups with 40 cases in each， both groups received the standardized treatment of cancer pains， the control group adopted the routine nursing， while the research group adopted the mental intervention of psychologists， and the pain degree before and after treatment of the two groups was evaluated by NRS， and the peripheral blood CD4+T cell and expression of CD8+T cell surface PD-1 and Tim-3 before and after treatment of the two groups was tested by the flow cytometer. Results The NRS score in the research group and in the control group before treatment was respectively （4.76±1.10）points and （4.75±0.91）points and （1.31±0.42 ）points and （2.03±0.71）points after treatment， and the NRS score in the research group was obviously lower than that in the control group after treatment， and the difference had statistical significance（P<0.05）， after treatment， the expression level of CD4+T cell surface PD-1 and Tim-3 in the research group was obviously lower than that in the control group， and the CD8+T cell surface PD-1 level was obviously lower than that in the control group， and the difference had statistical significance（P<0.05）. Conclusion The mental intervention and standardized treatment of cancer pains can effectively relieve the pains degree of patients， influence the distribution of T cell subgroups and decrease the T cell number of Tim-3+ and PD-1+ in the peripheral blood， improve the immunity of patients and relieve the pains of patients.

[Key words] Cancer； Immune cell； PD-1； Tim-3； Standardized treatment； Mental intervention

癌痛是癌癥晚期患者最常見的癥狀，相關研究顯示[1]，新發癌癥患者中約有30%～60%的患者伴有不同程度的疼痛，癌痛的發生率及程度也隨著癌癥進展而逐漸增高。在疼痛的影響下，患者往往伴隨有不同程度的焦慮、抑郁、憤怒、孤獨、絕望等負面情緒；這些負面情緒和疼痛互為影響，如果不能有效控制往往會形成惡性循環，嚴重的影響患者的生存質量[2]。近年來的研究顯示[3]，過強的疼痛或長期慢性病理性疼痛刺激將導致機體產生不良的應激反應， 從而引起機體一系列病理生理變化及免疫功能的改變。相關研究表明[4]，癌痛抑制免疫功能的機制可能是癌痛應激引起機體促腎上腺皮質激素釋放激素分泌增多，作用于神經-內分泌-免疫調節網絡。引起血循環中淋巴細胞重新分布到淋巴組織，致使淋巴細胞對絲裂原的反應明顯降低，出現免疫功能抑制。因此通過適當的心理干預，消除心理因素對癌痛患者的影響，或許可以對患者的免疫功能起到一定的調節作用。該文以此入手，就心理干預及癌痛規范化治療對2015年6月—2016年11月該院接受規范化鎮痛治療的80例癌癥患者T細胞表面PD-1、Tim-3的影響進行了研究分析，以期為癌痛的心理干預治療提供依據，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

研究對象方便選取為該院接受規范化鎮痛治療的80例癌痛患者，包括非小細胞肺癌33例，胃癌29例，食管癌12例，肝癌6例。采用隨機數字表法分為研究組和對照組，每組40例；研究組中，男22例，女18例，年齡（62.3±7.5）歲，病程（1.0±0.5）年；對照組中，男23例，女17例，年齡（62.5±7.2）歲，病程（1.0±0.4）年。兩組患者的年齡、性別、病程、癌癥類型等一般資料方面比較差異無統計學意義（P>0.05）。該次研究經醫院倫理委員會審批通過，所有患者均知情同意。

1.2 方法

采用疼痛強度數字分級法（NRS）[5]對患者的疼痛程度進行動態評估，每日填寫癌痛評估表，輕度疼痛1 d評估2次，中重度疼痛每1～4 h評估1次；NRS量表將疼痛分為4級，總分0～10分，分值越高則說明疼痛程度越高。兩組患者均接受規范化癌痛治療，24 h內阿片類藥物用量根據患者的癌痛程度評估結果進行計算確定，按照q 12 h的方式服用。止痛藥的用量依據疼痛程度適當調整，直到達到止痛滿意劑量為止。以滿意劑量進行維持止痛治療，達到無痛者可逐漸停用止痛藥。以此規范化治療為基礎，對照組采用常規護理措施，包括基礎護理、專科護理、用藥護理、健康指導等，密切觀察患者治療期間的不良反應情況，遵醫囑進行止痛藥物用藥劑量調節；研究組則采取心理干預措施。心理干預治療從入院第1天開始，共進行6周；采用兩階段模式。前4周為第1階段，第1周進行心理干預2次，第2～4周每周1次；每次的心理干預內容包括心理評估、認知干預、止痛訓練。后兩周為第2階段，患者病情穩定出院后，培訓患者及家屬集體學習心理情緒調控方法，從家屬的心理狀態入手來側面影響患者的心理狀態，穩定患者的心理；同時為患者創造一個良好的社會支持環境，減輕患者的心理壓力。

1.3 T細胞表面PD-1和Tim-3表達狀況檢測

分別采集兩組患者治療前和治療后清晨空腹靜脈血2 mL，抗凝；加入FITC-抗CD3、PE-抗CD4、APC-抗CD8、PI-抗PD1、PerCP-抗Tim3，4℃孵育30 min，加入紅細胞裂解液裂解紅細胞。用流式細胞儀檢測患者外周血中CD4+PD1+T、CD4+Tim3+T、CD4+PD1+Tim3+T；CD8+PD1+T、CD8+Tim3+T、CD8+PD1+ Tim3+T的百分率。

1.4 統計方法

采用SPSS 17.0統計學軟件進行數據處理，計量資料用均數±標準差（x±s）表示，并采用 t 檢驗，P<0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 心理干預對對癌痛患者疼痛程度的影響

癌痛規范法治療前兩組患者的NRS評分差異無統計學意義（P>0.05），治療后研究組及對照組患者的NRS評分均有降低；研究組降低更為明顯，低于對照組（P<0.05）。見表1。

2.2 心理干預對對癌痛患者T細胞表面PD-1和Tim-3表達的影響

治療前兩組患者外周血CD4+T細胞和CD8+T細胞表面PD-1和Tim-3表達水平對比差異無統計學意義（P>0.05），治療后研究組患者CD4+T細胞表面PD-1和Tim-3表達水平顯著低于對照組，CD8+T細胞表面PD-1水平顯著低于對照組，差異有統計學意義（P<0.05）。見表2。

3 討論

癌癥是困擾人類健康和生存的一類重要疾病，癌痛作為癌癥最常見的癥狀嚴重影響患者生存質量。隨著癌痛研究的深入，癌痛已引起臨床醫生的高度重視，治療理念也從簡單的疼痛控制轉變為疼痛管理；癌痛規范化治療在臨床亦普遍開展。大量循證醫學研究表明[6-7]，癌痛患者的心理因素和生理因素互為影響，病痛產生的不良心理狀態會進一步影響患者的生理機能，甚至影響患者的生存質量。現代醫學研究表明適度疼痛應是機體不可缺少的預警系統，通過引發人體的感覺避免機體進一步遭受傷害；然而過強的疼痛或長期慢性病理性疼痛容易觸發機體不良的應激反應，從而引起機體一系列病理生理變化及免疫功能的改變[8]。在機體抗腫瘤免疫過程中，效應性T細胞發揮極為重要的作用；某些活化的T細胞表面存在著者程序性細胞死亡受體1（programmed death-1，PD-1）和T細胞免疫球蛋白3（T cell immunoglobulin and mucin-domain-containing molecule 3，Tim-3），它們作為共刺激分子家族中最重要的負性調控信號分子與相應配體結合后可抑制T細胞活化、甚至誘導T細胞凋亡；由于腫瘤細胞表面表達PD-L1，所以，可通過與PD-1的結合下調宿主的抗腫瘤免疫效應。研究顯示癌組織中浸潤T細胞表面PD-1和Tim-3表達明顯升高，顯著高于周圍正常組織及外周血液，進一步驗證了PD-1和Tim-3表達與抗癌免疫之間的密切相關[9]。此外，CD4+T 細胞中Tim-3 的表達與淋巴結轉移和肺癌晚期相關；在黑色素瘤患者中，可檢測到TIM-3與PD-1共表達導致腫瘤中CD8+T細胞的大量損耗；部分實性腫瘤的治療中，聯合抑制Tim-3和PD-1 的效果優于單獨抑制療法；提示T細胞表面PD-1和Tim-3的表達水平可能與機體抗腫瘤的細胞免疫功能狀態呈負相關。

實際上，神經-內分泌-免疫之間的網絡調節，預示著疼痛應激可能是影響免疫機能的一個重要因素。相關研究表明[10]，鎮痛良好的肝癌患者調節性T細胞（Treg）表達與未經鎮痛的肝癌患者存在顯著差異，盡管機制并不十分明確，但至少反應了癌痛與免疫細胞之間的關聯，以及疼痛在一定程度上是影響機體免疫系統，導致免疫抑制的一個重要因素。更為有趣的是，一定的心理干預治療能夠很好的幫助晚期癌癥患者減輕疼痛，提高生活質量；合理的心理干預能夠改變肺癌患者各種類型T細胞的比例、提高患者的免疫力，從而減輕術后的疼痛[11]。該研究顯示，癌痛規范化治療可以明顯降低患者的NRS評分；增加心理干預治療后患者NRS評分亦明顯低于單純癌痛治療組；在充分證明癌痛規范化治療有效性基礎上，進一步證實了心理干預在有效的減輕患者疼痛程度方面的積極意義。從兩組患者治療前后外周T細胞亞群的變化結果來看，規范化治療及心里干預確實在一定程度上改善了患者的免疫功能。治療前兩組患者外周血CD4+T細胞和CD8+T細胞表面PD-1和Tim-3表達水平對比差異無統計學意義P>0.05）。治療后研究組患者CD4+T細胞亞群中PD-1+、Tim-3+細胞群百分比中位數分別為5.71%、2.21%；CD8+T細胞亞群中PD-1+細胞群百分比中位數為6.13%。與對照組相比表達明顯降低，差異有統計學意義（P<0.05）。這說明在心理干預下研究組患者T細胞中的PD-1和Tim-3表達下調，一定程度上改善了患者的免疫功能。為心理干預參與癌痛患者免疫功能調節提供了依據；充分肯定了心理干預、癌痛管理在提高臨床療效方面的價值及實際意義。但也有學者研究顯示[12]癌痛患者進行心理干預前CD4+ Tim-3+PD-1+的表達水平為（1.4±0.50），干預后表達水平降為（0.9±0.20），提示Tim-3+PD-1+雙陽性的T細胞表達同樣與患者的心理狀況有關，但這一點并未在該文數據中體現，雖然干預后患者的Tim-3+PD-1+所有降低，但與干預前對比并無顯著差異，考慮是否與觀察時間短有關[12]。

綜上所述，心理干預聯合癌痛規范化治療能夠有效的減輕患者的疼痛程度、降低T細胞表面PD-1、Tim-3的表達，在一定程度上改善免疫機能減少疼痛所致的免疫抑制，值得在臨床上推廣和應用。

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