龍血通絡膠囊治療動脈粥樣硬化性血栓性腦梗死恢復期血瘀證的隨機、雙盲、安慰劑對照、多中心臨床試驗

趙賓江+王振中+羅惠平+郭家奎+吉海旺+王健+楊林勇+蕭偉

[摘要]為評價龍血通絡膠囊治療動脈粥樣硬化性血栓性腦梗死恢復期血瘀證患者的有效性和安全性開展臨床試驗。該試驗采用隨機、雙盲、安慰劑對照、多中心臨床試驗設計，將160例患者隨機分為2組，每組80例。全部病人在口服曲克蘆丁片（3粒次，3次/日）的基礎上，試驗組與對照組分別服用龍血通絡膠囊及其模擬劑（2粒/次，3次/日），連服4周。試驗結果經(jīng)11Tr分析顯示，在主要療效指標神經(jīng)功能缺損程度下降值方面，試驗組下降5.17±2.60，對照組下降4.31±2.31，試驗組下降值明顯大于對照組（P<0.05）；試驗組下降率為（37.2±15.8）%，對照組下降率為（29.9±15.3）%，試驗組下降率明顯大于對照組（P<0.05）。綜合療效11Tr分析，試驗組顯著進步率為31.6%，對照組為13.5%，試驗組明顯優(yōu)于對照組（P<0.05）。中醫(yī)證候的ITT分析，試驗組總有效率為88.2%，對照組為68.9%，試驗組高于對照組（P<0.05）。試驗中共發(fā)生不良事件3例，試驗組出現(xiàn)1例，為“腹瀉”，對照組出現(xiàn)2例，分別表現(xiàn)為“皮膚瘙癢”、“上呼吸道感染”。說明龍血通絡膠囊治療動脈粥樣硬化性血栓性腦梗死恢復期療效確切，安全性較好，能有效改善患者神經(jīng)功能缺損程度和病殘情況，對中醫(yī)血瘀證候也有較好的改善作用。

[關鍵詞]龍血通絡膠囊；動脈粥樣硬化性血栓性腦梗死；血瘀證；臨床試驗

龍血通絡膠囊是由北京大學藥學院與江蘇康緣藥業(yè)股份有限公司聯(lián)合研制的中藥第5類新藥，其主要成分為龍血竭總黃酮。具有活血化瘀通絡的功效，用于中風病中經(jīng)絡（腦梗死）恢復期血瘀證，癥見半身不遂，口舌歪斜，言語謇澀或不語，偏身麻木，頭暈目眩等。藥效學研究結果提示，本品可明顯抑制大鼠實驗性深靜脈血栓形成，抑制體外ADP誘導的大鼠血小板聚集及PAF誘導的兔血小板聚集，降低結扎雙側(cè)頸總動脈造成的急性腦缺血大鼠的腦含水量，改善血瘀性大鼠血液流變學，并對中動脈結扎造成的局灶性腦缺血后腦組織損傷有明顯的保護作用。急性毒性試驗結果提示，經(jīng)口小鼠的最大耐受量為8.33g·kg^-1。（相當于擬推薦臨床口服量的278倍）。大鼠和Beagle犬90d長期毒性試驗研究未見明顯的毒性，體重正常增長，各項檢測指標未見明顯變化，表明本品臨床用藥安全性較高。為客觀評價龍血通絡膠囊治療動脈粥樣硬化性血栓性腦梗死恢復期（血瘀證）患者的有效性和安全性，在湖北省中醫(yī)院、遼寧中醫(yī)藥大學附屬醫(yī)院、天津中醫(yī)藥大學第二附屬醫(yī)院、陜西省人民醫(yī)院等4家單位開展了龍血通絡膠囊治療腦梗死恢復期血瘀證的隨機、雙盲、安慰劑對照臨床試驗。

1材料與方法

1.1試驗設計

采用分層區(qū)組隨機、雙盲、安慰劑平行對照、多中心試驗的設計方法。

1.1.1隨機按中心進行分層，借助DAS統(tǒng)計分析系統(tǒng)，生成隨機分組表。

1.1.2對照為評價藥物的“絕對”療效，明確藥物安全性，在符合倫理學要求的前提下，本試驗采用安慰劑平行對照。

1.1.3盲法由與本次臨床試驗無關人員完成藥品編盲，分兩級設盲，一級設盲以A組、B組表示，二級設盲再分別指定A組、B組的試驗組、對照組歸屬，盲底將一式兩份分別存放在湖北省中醫(yī)院國家藥物臨床試驗機構和申辦單位。

1.1.4樣本量估算本次試驗采用優(yōu)效l生檢驗，根據(jù)統(tǒng)計學要求，取雙側(cè)a=0.05，β=0.20，前期已完成的龍血通絡膠囊Ⅲ期臨床試驗結果顯示，龍血通絡膠囊組神經(jīng)功能缺損積分下降率為42.0%，本試驗安慰劑組神經(jīng)功能缺損積分下降率預期為30.0%，估算出每組病例數(shù)為66例，考慮脫落因素，總的病例數(shù)確定為160例（試驗組、對照組各80例）。

1.2診斷標準

動脈粥樣硬化性血栓性腦梗死西醫(yī)診斷標準，參照《中醫(yī)內(nèi)科常見病診療指南（西醫(yī)疾病部分）》和《中國腦血管病防治指南》制定。血瘀證辨證標準，參照《中藥新藥臨床研究指導原則（試行）》和《中風病診斷與療效評定標準》制定。

1.3中醫(yī)證候分級量化標準

所有癥狀均分無、輕、中、重4級，并分別賦分。主癥半身不遂、口舌歪斜、言語謇澀或不語、偏身麻木，賦0，2，4，6分；次癥頭痛，頭暈目眩，賦0，1，2，3分，舌脈不計分。

1.4神經(jīng)功能缺損程度及總的生活能力狀態(tài)分級

神經(jīng)功能缺損程度參照中華全國醫(yī)學會第四次全國腦血管病學術會議“修訂的各類腦血管疾病診斷要點”，包含意識、凝視、面癱、上肢肌力和下肢肌力等指標。總的生活能力狀態(tài)分級為7級：0級，能恢復工作和操持家務；1級，生理自理，獨立生活，部分工作；2級，基本獨立生活，小部分需人幫助；3級，部分生活活動可自理，大部分需人幫助；4級，可站立步行，但需人隨時照料；5級，臥床，能坐，各項生活需人照料；6級，臥床，有部分意識活動，可喂食；7級：植物人狀態(tài)。

1.5納入病例標準

①符合中醫(yī)中風病診斷，辨證為血瘀證，西醫(yī)診斷為動脈粥樣硬化性血栓性腦梗死的患者；②疾病分期為恢復期者；③神經(jīng)功能缺損程度積分10～36分者；④年齡40～75歲，男女均可；⑤病人或家屬知情同意接受本臨床試驗者自愿簽署知情同意書。

1.6排除病例標準

①短暫性腦缺血發(fā)作、蛛網(wǎng)膜下腔出血和腦出血、腔隙性腦梗塞、腦栓塞、出血性腦梗塞、無癥狀性腦梗塞、顱內(nèi)異常血管網(wǎng)癥；②有嚴重心、肝、腎、血液系統(tǒng)和內(nèi)分泌系統(tǒng)等嚴重原發(fā)性疾病，活動性潰瘍及有出血傾向者，糖尿病患者，合并腦腫瘤、腦外傷、腦寄生蟲病等；③神經(jīng)功能缺損程度積分<10分或>36分者；④ALT超過正常值上限1倍以上，有臨床意義的心律失常；⑤妊娠或哺乳期婦女；⑥對2種以上的藥品或食品過敏或本次試驗用藥已知成分過敏者；⑦精神病患者；⑧嚴重關節(jié)畸形影響功能恢復者。

1.7試驗用藥品及用藥方法

1.7.1試驗用藥品試驗藥品：龍血通絡膠囊，由江蘇康緣藥業(yè)股份有限公司生產(chǎn)提供，規(guī)格0.33g/粒。對照藥品：龍血通絡膠囊模擬劑，由江蘇康緣藥業(yè)股份有限公司生產(chǎn)提供，規(guī)格0.33g/粒。基礎治療藥物：曲克蘆丁片，曾用名：維腦路通片，該藥主要成分為曲克蘆丁，其化學名為3，47.三[0-（2.羥乙基）-5羥基黃酮-3]蕓香苷，分子式C₃₃H₄₂O₁₉，相對分子質(zhì)量742.68。由江蘇聯(lián)環(huán)藥業(yè)股份有限公司生產(chǎn)，規(guī)格60mg/片。

1.7.2用法用量基礎治療：2組均使用曲克蘆丁片，一次3片，一日3次。試驗組：龍血通絡膠囊，口服，2粒/次，3次/日。對照組：龍血通絡膠囊模擬劑，口服，2粒/次，3次/日。以上各組4周為1療程。觀察1個療程。

1.7.3合并治療規(guī)定臨床試驗期間，2組病人均不能使用其他同類治療動脈粥樣硬化性血栓l生腦梗死恢復期（血瘀證）的藥品，但可繼續(xù)服用治療其他基礎疾病如高血壓等的藥物。合并疾病必須繼續(xù)服用的藥物或其他治療，必須在研究病例中記錄并加以說明，包括病名、藥物、劑量、用法等，以便總結時加以分析和報告。

1.8觀測指標

①人口學資料：性別、年齡、身高、體重；②療效性指標：臨床神經(jīng)功能缺損程度評分、綜合療效、中醫(yī)證候療效等；③安全性評價指標，包括一般體檢項目，可能出現(xiàn)的不良事件/不良反應，血細胞分析、尿液分析、大便常規(guī)、心電圖、肝功能（谷丙轉(zhuǎn)氨酶、谷草轉(zhuǎn)氨酶、總膽總素）、腎功能（尿素氮、肌酐）等。

1.9不良事件觀察

不良反應判斷按肯定有關、很可能有關、可能有關、可疑、不可能有關5級，前4項視為藥物的不良反應。

1.10療效判定標準

以神經(jīng)功能缺損程度積分下降率和下降值作為主要療效指標，神經(jīng)功能缺損程度積分下降率=[（治療后積分一治療前積分）/治療前積分]×100%，以百分數(shù)表示。

綜合療效判定標準：①基本痊愈：功能缺損評分減少90%～100%，同時總的生活能力狀態(tài)分級0級；②顯著進步：功能缺損評分減少46%～89%，同時總的生活能力狀態(tài)分級0～3級；③進步：功能缺損評分減少18%～45%；④無變化：功能缺損評分減少或增加在18%以內(nèi)；⑤惡化：功能缺損評分增加18%以上。

中醫(yī)證候療效判定標準：①基本痊愈：中醫(yī)臨床癥狀、體征消失或基本消失，證候積分減少≥95%；②顯效：中醫(yī)臨床癥狀、體征明顯改善，證候積分減少≥70%，<95%；③有效：中醫(yī)l臨床癥狀、體征均有好轉(zhuǎn)，證候積分減少≥30%，<70%；④無效：中醫(yī)臨床癥狀、體征無明顯改善，甚或加重，證候積分減少<30%。

1.11數(shù)據(jù)集的劃分

本試驗中，基線資料的分析采用意向性分析（intent-to-treat，IT-F）分析。療效指標同時對IT-F和符合方案數(shù)據(jù)集（per-protocol set，PP）進行分析，以IT-F數(shù)據(jù)集的結論為主。對實驗室檢查資料及不良事件和不良反應資料采用安全性分析（safe analysisset，SS）集。由不良反應或非治療原因提前終止者，入SS。

1.12統(tǒng)計分析

采用DAS（ver 1.0）軟件分析。所有的統(tǒng)計檢驗均采用雙側(cè)檢驗，P≤0.05時有統(tǒng)計意義。

2結果

2.1病例分布

4家參試單位共入選患者154例，其中試驗組入組77例，完成76例，脫落0例，剔除1例；對照組人組77例，完成73例，脫落2例，剔除2例。全部病例均簽署知情同意書。

2.2可比性分析

全部年齡、身高、體重、性別、婚姻狀況、民族、工作性質(zhì)、藥物過敏史、既往史、合并用藥物等情況均具有可比性。基線中醫(yī)證候單項指標評分（半身不遂，口舌歪斜，言語謇澀或不語，偏身麻木，頭痛，頭暈目眩，舌象，脈象）情況、生命體征等差異均無顯著性意義，具有可比性。

2.3療效分析

2.3.1治療前后神經(jīng)功能缺損程度比較

治療4周后，神經(jīng)功能缺損程度積分下降值IT-F分析，試驗組下降5.17±2.60，對照組下降4.31±2.31，試驗組下降值明顯大于對照組（P<0.05）；試驗組下降率為（37.2±15.8）%，對照組下降率為（29.9±15.3）%，試驗組下降率明顯大于對照組（P<0.05）。ITT分析結論一致，見表1。

2.3.2綜合療效比較治療4周后，綜合療效ITT分析，試驗組顯著進步率為31.6%，對照組為13.5%，試驗組明顯優(yōu)于對照組（P<0.05），差異有顯著性統(tǒng)計學意義；試驗組進步率86.8%，對照組74.3%，試驗組優(yōu)于對照組，差異無顯著性統(tǒng)計學意義。ITT，PP分析結論一致，見表2。

2.3.3中醫(yī)證候療效中醫(yī)證候的ITT分析，試驗組總有效率為88.2%，對照組為68.9%，試驗組高于對照組（P<0.05），差異有顯著性統(tǒng)計學意義；試驗組總顯效率為18.4%，對照組為6.8%，試驗組高于對照組（P<0.05），差異有顯著性統(tǒng)計學意義。ITT分析、PP結論一致，見表3。

2.4試驗影響因素分析

2組合并用藥及依從性比較，組間比較差異無統(tǒng)計學意義，ITT分析結論一致。

2.5安全性分析

試驗中共發(fā)生不良事件3例，試驗組出現(xiàn)1例，為腹瀉；對照組2例，為皮膚瘙癢和上呼吸道感染，經(jīng)研究者判斷，試驗組“腹瀉”、對照組“皮膚瘙癢”與藥物關系為“可能有關”，視為不良反應。上述不良反應均屬輕度，未見嚴重不良事件發(fā)生，2組不良事件/不良反應發(fā)生率比較差異無顯著性統(tǒng)計學意義。

3討論

動脈粥樣硬化性血栓性腦梗死是腦梗死即缺血性卒中的最常見類型，中醫(yī)稱之為“中風病”，以突然昏仆、不醒人事、半身不遂、口舌歪斜、言語不利、偏身麻木為主要臨床表現(xiàn)，病輕者可無昏仆而僅見半身不遂、口舌歪斜等癥狀，其中血瘀證型常見。缺血性卒中TOAST分型包括大動脈粥樣硬化型（LAA）、心源性栓塞型（CE）、小動脈閉塞型（SAO）、其他明確病因型（SDE）和不明原因型（SUE）；也有研究對本病采用OCSP分型，即完全前循環(huán)梗塞（TACI）、部分前循環(huán)梗塞（PACI）、后循環(huán)梗塞（PO.CI）、腔隙性梗塞（LACI）。流行病學研究顯示，目前我國腦血管發(fā)病率極高，而本病約占70%，其發(fā)病率為（116～219）/10萬，急性期病死率更是高達5%～15%，且70%左右的存活患者殘留較嚴重的后遺癥，尤為值得注意的是，半年內(nèi)復發(fā)率最高，因此急需尋求防治本病的安全有效治療藥物。

臨床上，本病在急性期多采用溶栓，抗凝，抗血小板聚集和營養(yǎng)腦神經(jīng)等藥物治療，在恢復期需對患者進行有效并發(fā)癥防治和有計劃的康復訓練。而中醫(yī)藥治療本病的優(yōu)勢在于疾病早期應用藥物可提高康復率，降低致殘率，改善神經(jīng)功能缺損程度和中醫(yī)證候，從根本上減緩疾病的進展。課題組前期對龍血通絡膠囊進行了指紋圖譜和7個指標成分的分析，結果顯示黃酮類、查耳酮類和二苯乙烯類化合物為龍血竭中的主要代表性成分，這樣有利于在臨床試驗及市場推廣中較好地控制龍血通絡膠囊質(zhì)量。

本臨床試驗采用龍血通絡膠囊多中心隨機對照雙盲的試驗設計方法，在2組患者共同服用曲克蘆丁片（維腦路通）的基礎上，對龍血通絡膠囊與安慰劑的療效進行比較。結果表明，本品可有效改善中風恢復期神經(jīng)功能缺損和病殘情況，且對中風病血瘀證患者中醫(yī)證候也有較好的改善作用，療效確切。試驗中出現(xiàn)1例與龍血通絡膠囊有關的不良反應，為輕度腹瀉，無嚴重不良事件發(fā)生，提示龍血通絡膠囊臨床使用安全性較好。本藥物的應用，將為動脈粥樣硬化性血栓性腦梗死恢復期的臨床治療提供新的選擇，減輕患者的痛苦和家庭的壓力，具有廣闊的發(fā)展前景。