去乙酰化酶在運動改善阿爾茨海默病中的作用研究

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作者單位：1.華東師范大學體育與健康學院，上海201100

School of Sports and Health, East China Normal University, Shanghai 201100, China.

2.中國礦業大學(北京)體育部，北京100083

3.華東師范大學“青少年健康評價與運動干預”教育部重點實驗室，上海200241

去乙酰化酶在運動改善阿爾茨海默病中的作用研究

Research on the Role of Exercise in Improving Alzheimer’s Disease by Deacetylase

吳文豪1，張利2，徐波1，3

引言

阿爾茨海默病(Alzheimer’s disease，AD)，又稱老年癡呆，是一種多發于老年人中的神經退行性疾病。據估計，全世界有超過3億人患有這一疾病。約95%的AD患者屬于散發性且其病因不清楚，而其余的家族性患者是由早老素蛋白1、2，和淀粉樣前體蛋白(APP)基因突變引起的[1]。

其發病機制目前仍不明，但近年的研究多集中在β淀粉樣蛋白(amyloid-β，Aβ)和tau蛋白異常磷酸化方面。

近年來，人們對神經退行性疾病的表觀遺傳學調控機制研究越來越多。表觀遺傳學藥物在其它領域的應用，推動了神經系統的表觀遺傳學研究。組蛋白乙酰化是表觀遺傳學的重要調節方式，也是近年來表觀遺傳學研究的熱點。而對神經系統的表觀遺傳學研究的深入，為治療AD提供了靶點。組蛋白乙酰化的表達水平對染色質的凝聚和基因的轉錄有重要作用。其表達水平受組蛋白乙酰化酶(Histone acetyltransferases，HATs)和組蛋白去乙酰化酶(Histone deacetylase，HDACs)催化調節[2]。

研究發現，運動對AD有一定的預防和緩解作用，但其具體機制不甚清楚。本文綜述了近年來國內外關于運動干預下組蛋白去乙酰化酶與AD的相關機制的研究進展。

1AD概述

AD的發病機制一直存在爭議，但較認可的有Aβ學說和tau蛋白異常磷酸化學說。Aβ是由淀粉樣前體蛋白(APP)經β和γ分泌酶加工產生的蛋白片斷，是 AD 患者腦內老年斑(SP) 的主要成分[3]。

AD的病理特征是細胞外老年斑沉淀和細胞內神經原纖維纏結的存在。老年斑主要由β-樣淀粉蛋白(Aβ)構成，Aβ是跨膜蛋白APP的水解產物，通過β-分泌酶和γ-分泌酶切割生成Aβ[4]。

2組蛋白去乙酰化酶與AD的關系

研究發現，表觀遺傳學修飾與AD發生有密切聯系，而組蛋白修飾如組蛋白乙酰化是表觀遺傳學研究的焦點。組蛋白乙酰化的水平在染色質凝聚和基因轉錄中有非常重要的的作用。

正常情況下，HAT/HDAC比值保持穩定。但在阿爾茨海默病患者腦內，HAT/HDAC比值下降。HDACS可以調節組蛋白乙酰化的水平。上面談到，Aβ，tau蛋白磷酸化在AD發病中起重要的作用。Sung[5]等研究表明，HDACs抑制劑通過降低Aβ生產基因的表達和誘導Aβ降解酶的表達。最終減少Aβ表達水平和提高學習和記憶。此外，Ⅱ類HDAC抑制劑能選擇性降低tau蛋白磷酸化。Raghavan[6]等研究發現，SIRT1能刺激α分泌酶裂解APP，從而減少Aβ的積累。Yuta[7]等研究表明，HDACs抑制劑減少一種源于Aβ具有神經毒性的纖維狀可溶性低聚物的產生。Ding[8]等研究表明，下調或抑制HDAC6的表達能減少tau蛋白在Thr231位點的磷酸化。Guthrie[9]等研究發現HDAC6能調控磷酸化tau蛋白向異常蛋白包涵體的聚集。提示HDAC6可能與AD的發生有關，是治療AD的潛在靶點。上述研究提示HDACs的活性與AD間存在相關性，但由于其存在不同亞型HDACs。如何鑒別不同HDACs亞型對AD病理學變化的作用意義重大。

3運動與AD

研究表明，運動不僅能提高身體上的健康而且能通過一些潛在機制影響大腦的功能，從而起到體育鍛煉降低患AD的風險[10]。

目前實驗多集中Aβ和tau蛋白方面的研究，但其具體機制存在爭議。

Donmez[11]等研究發現運動通過激活Sirt1蛋白表達從而促進α分泌酶活性，促使APP水解途徑向非Aβ途徑轉移，減少Aβ生成有關。Mesa[12]等研究發現，一個月跑輪運動減少了轉基因AD小鼠海馬Aβ40的水平，但雌性小鼠海馬Aβ40的水平未改變。而6個月的運動對AD雄性和雌性小鼠海馬Aβ40的水平都有所抑制。KANG[13]等研究也發現，12周跑臺運動降低轉基因鼠β分泌酶水平，減少 Aβ42 沉積。Adlard[14]等研究發現5個月自主跑輪訓練對TgCRND8 AD小鼠大腦皮質和海馬區Aβ斑塊、Aβ40、Aβ42表達水平均有所下降，且其空間記憶能力顯著增強。

Leem[15]等對16月齡NSE/hTau23轉基因AD小鼠進行為期3個月的跑臺訓練，發現運動訓練抑制了小鼠腦內Tau蛋白的過度磷酸化水平，表現為運動訓練顯著改善了Tau蛋白磷酸化相關的激酶活性。運動訓練下調了轉基因AD小鼠腦內原本升高了的GSK-3β和β-catenin的水平。上述研究提示，無論是何種形式的運動，對Aβ的降解和沉淀都有積極作用，運動時間越長其作用也越明顯。

4運動與HDACs

目前關于運動訓練對HDACs在腦組織和海馬內的影響并不多，主要集中在HDAC5、HDAC7、HDAC8和Sirt1等。Jean[16]等研究發現，與非運動組相比，一周自主跑輪運動使C57BL/6J型鼠海馬HDAC5、HDAC7和HDAC8表達量分別減少了22% (p<0.001)、20% (p<0.05) 和 10%(p<0.02)。Elsner[17]等研究發現，與安靜組相比，急性跑臺運動后大鼠海馬組織內組蛋白去乙酰化酶的活性降低，HAT的活性增高。但2周的跑臺運動(20min每次)大鼠海馬內HAT和HDAC活性均無明顯變化。Bayod[18]等研究發現36周的跑臺運動增加大鼠腦內Ⅲ類去乙酰化酶Sirt1的活性，抑制了GSK3β及tau蛋白的異常磷酸化，提示長期耐力運動具有一定的神經保護作用。Gomez[19]等研究發現，自主跑輪運動大鼠后海馬HDAC5 mRNA表達水平顯著降低(25%)。

上述結果提示，不同運動強度、運動形式和運動周期對組蛋白去乙酰化水平也有所不同。因此，運動訓練是具體通過何種機制影響組蛋白去乙酰化水平，以及對不同類型的HDACs和HAT活性作用如何？需要更多的試驗研究加以證明。

5小結

由于目前AD具體發病機制仍不清楚，致使難以找到行之有效治療手段。所以有效的預防和緩解AD的發生顯得異常重要。可以肯定的是，運動對AD的預防和緩解有明顯效果。但其具體作用機制頗受爭議。隨著近年來表觀遺傳學的研究的深入，人們試圖從運動對基因轉錄的調控作用解釋相關機制。上述研究也表明，與表觀遺傳相關的組蛋白去乙酰化酶與AD存在緊密的關系。此外，運動所產生的神經保護作用與染色質重塑有關。具體而言，運動能通過調節HDACS的活性來介導組蛋白修飾。故運動對AD的改善作用是否與表觀遺傳機制存在一定的聯系？這些問題的解決還需更多實驗的驗證。

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Wu Wenhao1，Zhang Li2，Xu Bo1，3

摘要：阿爾茨海默病是神經退行性疾病最常見的一種，其發病機制目前仍有爭議。目前臨床仍無有效治療的方法。因此，預防和緩解該病的發生顯得尤為重要。研究發現，運動能預防和緩解阿爾茨海默病，但其具體調控機制至今尚無定論。越來越多研究發現，表觀遺傳學的調控如組蛋白去乙酰化在阿爾茨海默病起到重要作用，而組蛋白去乙酰化酶是調節去乙酰化的關鍵。這里對運動對阿爾茨海默病的影響與組蛋白去乙酰酶扮演的角色作一綜述。

關鍵詞：運動；阿爾茨海默病；組蛋白去乙酰化酶

Abstract:Alzheimer's disease is the most common neurodegenerative disease and its pathogenesis is still controversial. There is still no effective treatment at present. Therefore, prevention and mitigation of the occurrence of the disease is particularly important. The study finds that exercise can prevent and relieve Alzheimer's disease, but its specific regulation mechanism is still inconclusive. More and more studies discover that epigenetic regulation such as histone deacetylation plays an important role in Alzheimer's disease, and histone deacetylase is the key to adjusting acetylation. In this paper, the influence of exercise on Alzheimer's disease and the role of histone deacetylase are reviewed.

Key words:exercise; Alzheimer's disease; histone deacetylase

doi:10.3969/ j.issn.1005-0256.2016.02.001

中圖分類號：G804

文獻標識碼：A

文章編號：1005-0256(2016)02-0001-2

作者簡介：第一吳文豪(1991-)，男，河南長垣人，在讀碩士研究生，研究方向：運動與身心健康。

基金項目：國家自然科學基金面上項目(項目編號：31571225)