真實世界研究概述

曹 越,尹慶鋒 綜述 曾憲濤 審校

真實世界研究概述

曹 越1,尹慶鋒2綜述 曾憲濤1審校

真實世界研究；隨機對照試驗；注冊登記研究；臨床大數據研究；效力；效果

隨機對照試驗(randomized controlled trail，RCT)作為檢驗療效的金標準，側重對理論療效進行評價，但臨床實踐時還需參考干預措施在真實世界中的實際效果。真實世界研究(real world study，RWS；real world research，RWR)是近年興起的一種新的研究理念，其與RCT在研究設計與具體實施環節上存在差異，二者并非替代而是承啟關系。精心設計的RCT是評價臨床干預措施的基礎，其結果需RWS的進一步驗證及拓展補充，以評價臨床干預措施在實踐中真實的效益、風險和治療價值，綜合考慮二者才是最佳選擇。注冊登記研究(registry study)與大數據臨床研究(big-data clinical trial，BCT)是實現RWS的重要手段。

1 開展真實世界研究的意義

循證醫學強調證據分級，RCT及其系統評價/Meta分析常常被認為是評價干預措施的“最佳證據”，并用于指導臨床實踐，但近年愈來愈多的專家指出來自RCT的結果在外推上存在局限[1，2]。

RCT關注效力研究，強調對研究對象的納入和干預措施的選擇采取嚴格標準，并通過隨機、對照、盲法等手段排除可能影響試驗結果的偏倚，以評價干預措施在理想狀態下所能達到的最大期望作用[2，3]。因此，RCT通常要求研究對象患單一疾病，采用單一干預措施或標準治療，但實際臨床實踐往往較為復雜，研究對象通常罹患多種疾病，同時接受多種治療，致使RCT的代表性與外部真實性存在一定差距[1]。如，Brett等[4]發現，大多數比較冠狀動脈搭橋手術(CABG)與冠狀動脈介入手術(PCI)治療冠心病療效的研究，納入人數往往不到篩查患者的10%。而在一項關于吸入性糖皮質激素(ICS)的RCT中，對研究對象進行正確使用吸入裝置的培訓與指導貫穿試驗始終，以避免因吸入裝置使用不當造成的潛在偏倚[2]。但最近一項針對3654例哮喘患者的調查指出，85%～90%的患者在面對不同種類的吸入裝置時會犯至少1個潛在的操作錯誤，70%的患者會犯多個潛在的操作錯誤，揭示與參與RCT的研究對象相比，在實際醫療環境下的患者往往并沒有接受相對專業的吸入裝置使用的培訓與指導，極大程度上限制了ICS在真實世界的治療效果[5]。

由此可見，在RCT框架下的“標準化干預”是為了控制諸多混雜因素而構建的理論上的標準化，而非臨床對患者的“標準化治療”。故盡管RCT具有毋庸置疑的內部有效性，但其嚴格設計的“理想干預過程”亦削弱了試驗結果與真實世界的相關性，所得結論并不能輕易進行外推[6]。為向醫師、患者和衛生決策者提供科學且全面的醫療決策證據，除理論療效外，還需提供這些干預措施在“真實世界”中的實際療效[7]。在此大背景下，重視開展真實世界研究的理念逐漸得到醫藥界的認同與支持。

2 真實世界研究的概念與特征

RWS源于實效性臨床試驗，是指在較大樣本量(覆蓋具有代表性的更廣大受試者)的基礎上，根據患者的實際病情和意愿非隨機的選擇干預措施，并開展長期評價，重點關注有意義的結局指標，以進一步評價干預措施的外部有效性和安全性[3]。RWS涵蓋范圍較廣，除可治療性研究，亦可用于診斷、預后、病因等方面的研究[3]。

2.1 研究目標 RCT多用于藥物上市前研究，RWS關注效果研究，即評價干預措施在真實臨床環境下所能達到的作用大小，屬于藥物上市后研究。同時RWS還可以用于評價不同醫療衛生干預措施的成本效益[3]。例如，吉西他濱(GEM)被認為是治療晚期或轉移性胰腺癌的最佳治療措施，近年有研究顯示，與GEM單獨使用相比，吉西他濱與埃羅替尼聯合使用(GEM-E)可在一定程度上延長患者生存時間。據此Shin等[8]經韓國國民健康保險數據庫開展回顧性研究，結果發現兩種療法在總生存期與一年生存率上差異并無統計學意義，且在成本效益上，接受GEM-E治療的患者平均開銷顯著高于GEM組。

2.2 納入與排除標準 RCT的納入與排除標準較為嚴格，一般排除特殊人群及病情嚴重、合并癥較多的復雜病例，強調納入同質性好的患病人群[3,9]。最近一項研究顯示，45%經醫師診斷為慢性阻塞性肺病的患者并不符合傳統臨床試驗的納入標準，并指出年齡較小、女性、非白種人，以及患有糖尿病或抑郁癥的患者往往被排除于RCT之外[10]，導致研究所包含的患者與全體患病人群存在差異，一定程度上限制RCT外推性。而RWS恰好彌補了RCT的缺陷，其通過寬泛的納入標準和較少的排除標準，使受試對象在極大程度上與試驗結果外推人群保持一致，以達到減少選擇性偏倚的目的[3,9]。如，由美國馬薩諸塞大學醫學院發起的全球急性冠脈事件注冊研究(global registry of acute coronary events，GRACE)即不考慮患者的入選條件，真實記錄了不同地區、不同等級醫院在實際工作中對急性冠脈事件的處理方法與處理結果[11]。

2.3 樣本量與代表性 根據受試者損害最小化原則，為避免過多受試者接受可能療效較差的治療或發生不良反應，倫理學要求在實施RCT前需按確定的檢驗效能和信度估計最小樣本量[3]。然而值得注意的是，即使研究設計和實施過程完美，也可能存在由于樣本量過小而無法準確回答研究問題的情況。Hannan等[12]指出，既往開展的CABG與PCI長期療效比較的RCT樣本量普遍較小(123～1205例)，所得結果亦模棱兩可，其認為無法確定是否CABG與PCI確無差異還是由于樣本量小使結果產生偏倚。據此，該團隊通過紐約兩大心臟疾病登記系統納入37212名1997-2000年接受CABG或PCI治療的患者，結果發現CABG組患者經風險調整后的生存率高于PCI組，而血管再生率顯著低于PCI組[12]。由此可見RWS采用較寬泛的納入標準，盡量覆蓋廣泛患者人群的設計思路，使其樣本量遠遠超過RCT，并在大樣本基礎上進行亞組分析比較，使結果更具說服力。目前，關于RWS所需樣本量大小尚無統一標準，但根據現有RWS來看，絕大部分研究選擇了較大的樣本量(>500例)，以保證具有良好的代表性[6]。但也有個別研究采取了相對較小的樣本量，如Magliano等[13]關于心理教育家庭干預對精神分裂癥患者影響的研究僅選取了71名受試對象，但這些受試對象由來自意大利17家公共心理衛生中心的34名心理醫學專業人員確定，對有如酗酒、藥物濫用和身體疾患等其他并發情況的患者也未排除，因此可認為，樣本人群基本代表了意大利精神分裂癥患者人群。

2.4 研究時間 為避免受試者長期接受療效較差的治療，大多數RCT研究持續時間較短，因此未考慮服藥依從性等因素對療效的影響。既往研究證實ICS是控制哮喘的最佳方式，然而這些RCT持續時間為12～28周，無法反映ICS的長期療效，近年有研究對ICS與白三烯受體拮抗藥(LTRA)進行真實世界研究，隨訪2年后發現在主要終點指標—哮喘生活質量量表(AQLQ)得分上差異無統計學意義，更有意思得是，在服藥依從性上LTRA組患者依從率(65%)顯著高于ICS組患者(41%)，推測原因可能是LTRA為口服藥物，使用方便，在實際醫療環境中更易受到患者的青睞與依從，從而提升其治療效果[2]?？梢?，由于RWS一般進行較長的臨床觀察與隨訪，更易反映出新藥及治療措施的遠期效應及其不良反應，對健康結局有全面且較好的評價[3]。

2.5 干預及用藥情況 RCT采用隨機分配方法，對受試者實施單一干預措施或單一用藥，而在RWS中則是根據患者實際病情和用藥意愿選用藥物或其他干預措施，這是RWS與RCT在試驗設計上最大的區別，同時在RWS中研究者也不對合并用藥及用藥條件進行限制，完全按照實際需要進行治療并給予觀察和記錄，力求還原最真實的臨床實踐，因此RWS可以說是一個非隨機、開放性、不使用安慰劑的研究[3,14]。Krzyzanowska等[15]通過對美國國家癌癥研究所(NCI)發起的SEER項目數據資源進行整理，納入1991-1996年該數據庫注冊登記的1696例經病理診斷為局部晚期胰腺癌的患者，并根據數據庫記錄的真實治療狀況將患者分為放化療聯合治療組、放療單一治療組、化療單一治療組以及無治療組，結果顯示上述4組調整后的中位生存期分別為47周、29周、27周與15周，其中接受聯合治療的患者中位生存期與既往RCT 36～49周的結果差異不大，反映放化療聯合治療具有良好的內、外部有效性。盡管如此，僅有24%的患者接受了聯合治療，年齡、經濟條件、家庭住址等非疾病因素往往是影響治療接受狀況的主要因素。

2.6 結局測量指標、數據采集與統計分析 RCT結局測量多以一個或一些特定病癥或體征為評價指標，而RWS結局測量多采用有廣泛臨床意義的指標，如病死率、復發率、傷殘程度、生活質量等，因此更具臨床應用價值[14]。如，在一項比較ICS與LTRA治療哮喘的真實世界研究中，主要終點指標即為哮喘生活質量量表(AQLQ)[2]。RCT與RWS在數據采集與統計分析方面無本質差異，但相比RCT，RWS往往要求研究者收集更多、更全面的信息，除基本的社會人口學統計特征、患病史、發病時間、臨床表現、治療以及院內結局相關信息外，部分研究還通過使用病例報告表(case report form，CRF)收集患者出院后的隨訪資料，以獲得遠期結局相關信息[11]。RCT主要采用Fisher檢驗、χ2檢驗、ROC曲線、log-rank檢驗、Kaplan-Meier生存曲線等統計方法；RWS因影響因素較多，除上述方法外，還常用多因素分析、傾向評分、工具變量等方法控制混雜因素的影響[3,9]。

2.7 研究質量控制手段 高質量的RCT往往在研究過程中通過隨機分配、盲法、標準化治療或安慰劑等措施對已知、未知或未觀察到的混雜因素進行調整。但RWS則不然，其根據患者實際病情和用藥意愿選用藥物或其他干預措施，更為貼近真實醫療環境，不存在外推困難的問題，結果相對真實可靠，但也因“開放性”產生了明顯的觀察者偏倚。對此，RWS通常采用多因素分析、傾向評分等統計方法控制偏倚，然而上述這些方法僅能對已知的混雜因素進行調整，而對未知或未觀察到的混雜因素則難以控制[16]。

2.8 倫理學問題 RCT在實施過程中可能會涉及多方面的倫理問題，如前所述，為避免過多的受試者長期接受可能療效較差的治療，導致RCT在研究時間、樣本量等方面受到一定限制。而RWS則不盡相同，從本質上說，RWS是在真實醫療環境下，對具體醫療干預和實際操作手段最終結果的評估，并不存在干預等問題，故倫理學原則上不會對研究時間、樣本量等因素進行較多制約[3]。

3 真實世界研究的研究手段

RWS強調采用流行病學理論和方法進行觀察性研究、橫斷面研究或隊列研究等，其中屬觀察性研究的注冊登記研究在臨床實踐中運用尤為廣泛。

注冊登記研究為實現研究預期目的，運用觀察性研究方法，前瞻性或回顧性地收集既定項目的臨床數據或其他相關數據，進行合理的分析統計，據此評估某一特定疾病、特定受試產品或特定醫療服務的特定效果或結局。在注冊登記研究中，研究者需根據其預期目的，收集注冊病例人口學特征、患病史、發病時間、臨床表現、治療結局相關信息，甚至需要獲取特定的有關遠期結局信息。為保證信息的真實、完整，需要在方案設計、計劃實施、數據采集、管理和分析上都有嚴格控制規范[17]。因此，設計和實施良好的注冊登記研究應能全面反映臨床真實情況。另一方面，由于多數RWS采用大樣本、多中心的設計，觀察時間較久，干預措施往往隨受試者病情或自身意愿發生變化，致使RWS資料的收集也離不開完備的注冊信息與數據庫。

網絡數據庫是注冊登記研究的核心[18]，在前文介紹的真實世界研究實例中，大部分研究數據即來源于注冊登記研究所構建的網絡數據庫。例如，全球急性冠脈事件注冊研究(GRACE)涵蓋30多個國家265家醫院，該研究通過病例報告表(CRF)收集急性冠狀動脈綜合征(ACS)患者的臨床特征、治療情況，以及出院后預后情況并構建相關數據庫，以反映不同地域、不同等級醫院在處理ACS患者的決策和效果[11]。又如在探討放化療聯合治療局部晚期胰腺癌效果的研究中，患者信息來源于美國國家癌癥研究所(NCI)發起的SEER項目數據庫，該項目由11家腫瘤注冊登記中心參與，覆蓋全美將近14%的公民[15]。

注冊登記研究因多數情況需多中心及多方合作，其最大優點為可在較短時間內，集合某個領域內的相關數據，有時甚至可以在全球醫療資源范圍內對數據進行整合[19]，這些海量數據已成為醫療衛生領域“大數據”的重要組成部分。同時，隨著信息技術的發展，來自于病案首頁、醫院信息管理系統、醫療保險數據庫等數據資源亦成為推動醫療衛生領域“大數據”發展不可或缺的渠道[16]?？紤]到這些數據均直接來源于臨床信息系統，被認為可以反映臨床實踐的真實情況，因此BCT正逐漸成為RWS研究手段之一。

綜上所述，RCT與RWS并非對立或替代關系，而是互補與承啟關系。RCT是評價臨床干預措施的基礎，提供干預措施有效性和安全性信息，若不以RCT結果作為前提，任何外部有效性的結果都將受到質疑。以RCT為基礎制定相應指南，使新的臨床干預措施真正應用于臨床。但指南僅是推薦，不能替代臨床經驗，因此需RWS作為有效補充，以評價新的臨床干預措施在臨床實踐中真實的效益、風險和治療價值，使臨床研究的結論在RCT后回歸真實世界。

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(2016-10-08收稿 2016-11-28修回)

(責任編輯 武建虎)

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國家重點研發計劃專項基金(2016YFC0106300)

曹 越，博士，助理研究員。

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曾憲濤，E-mail: zengxiantao1128@163.com

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