母細胞性漿細胞樣樹突細胞腫瘤臨床病理分析

顧昕+戴珍珍+叢玲華+陳鯀+方來福

[摘要] 目的 探討母細胞性漿細胞樣樹突細胞腫瘤的臨床病理學特征。 方法 應用光鏡及免疫組化法觀察母細胞性漿細胞樣樹突細胞腫瘤的組織學特點及免疫表型，并復習相關文獻。 結果 母細胞性漿細胞樣樹突細胞腫瘤好發于老年患者，多以皮膚病變為首發癥狀，形態學表現為腫瘤細胞呈彌漫、密集、單一性浸潤真皮及皮下組織，細胞中等大小，細胞漿量少，核卵圓形或不規則，染色質細，核分裂易見。免疫組化腫瘤細胞陽性表達CD4、CD56、CD123；而CD2、CD3、CD5、CD8、GranB、TIA-1、CD20、CD79a、PAX-5、MPO陰性。 結論 BPDCN是一種罕見的淋巴造血系統惡性腫瘤，臨床侵襲性強，易復發，預后差，應注意與其他淋巴造血系統腫瘤相鑒別。

[關鍵詞] 母細胞性漿細胞樣樹突細胞腫瘤；臨床病理；免疫組化；預后

[中圖分類號] R733 [文獻標識碼] B [文章編號] 1673-9701（2017）08-0128-04

[Abstract] Objective To investigate the clinicopathological characteristics of blast plasmacytoid dendritic cell neoplasm. Methods The histological features and immunophenotype of blast plasmacytoid dendritic cell neoplasm were observed by light microscopy and immunohistochemistry. The related literature was reviewed. Results Blast plasmacytoid dendritic cell neoplasm was usually seen in the elderly patients， mostly with the skin lesions as the first symptom. Morphological manifestations were diffuse and dense tumor cells， and single infiltration of dermis and subcutaneous tissues. Cells were medium size， with less cytoplasm. The nucleolus was oval or irregular， the chromatin was fine， and the nuclear fission was easy to be observed. Immunohistochemistry showed that the tumor cells positively expressed CD4， CD56， CD123； CD2， CD3， CD5， CD8， GranB， TIA-1， CD20， CD79a， PAX-5， MPO were negative. Conclusion BPDCN is a rare lymphoid hematopoietic malignancy. The clinical invasiveness is high， and it is easy to relapse， with poor prognosis， which should be differentiated with other lymphoid hematopoietic tumors.

[Key words] Blast plasmacytoid dendritic cell neoplasm； Clinical pathology； Immunohistochemistry； Prognosis

母細胞性漿細胞樣樹突細胞腫瘤（BPDCN）是一種罕見的血液系統惡性腫瘤[1]。由Adachi等于1994年首先報道。由于腫瘤細胞具有母細胞性細胞學特征并且表達CD56，2001版WHO將這類腫瘤命名為“母細胞性NK細胞淋巴瘤”。此后，Lucio P等[2]提出該腫瘤細胞可能與漿細胞樣樹突細胞（PDC）相關，隨后被Dimopoulos MA等[3，4]研究證實，因此，2008年WHO將造血與淋巴組織腫瘤進行系統化的分類，將BPDCN歸入急性髓系白血病及相關的前體細胞腫瘤中[5-7]。這種腫瘤具有高度侵襲性，且常累及皮膚、淋巴結以及骨髓，化療和放療對其均不敏感，預后不佳。本文現報道1例近年我院收治的BPDCN，通過臨床病理學特征、鑒別診斷、免疫表型、治療及預后等幾個方面結合現有文獻進行總結，希望能提高臨床病理醫師對BPDCN的認識水平。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2014年10月16日在寧波市鄞州人民醫院就診的1例母細胞性漿細胞樣樹突細胞腫瘤患者，收集相關臨床病史、輔助檢查、病理診斷及治療經過的相關資料，對病理活檢組織重新閱片，篩選代表性蠟塊進一步完善免疫組化和原位雜交染色，并進行電話回訪。

1.2 方法

采用10%中性緩沖福爾馬林對皮膚活檢標本進行固定，骨髓活檢標本采用Bouin液進行固定，常規脫水、石蠟包埋，4 μm厚切片，HE染色，光鏡觀察。選取代表性蠟塊切4 μm厚涂膠片，應用萊卡公司BOND-MAX全自動免疫組化染色儀對CD2、CD3、CD5、CD7、CD4、CD8、CD56、TIA-1、GranB、CD20、CD79a、PAX-5、CD68、TDT、MPO、CD138、CD123、CD99、CD30、Ki-67抗體進行染色。其中CD2、CD5、CD7、CD4、CD8、CD56、TIA-1、GranB、CD79a、PAX-5、CD68、TDT、MPO、CD138、CD123、CD99購自北京中杉金橋生物技術有限公司。CD3、CD20、CD30購自Dako公司。Ki-67和EBER等原位雜交試劑盒購自福州邁新生物技術開發有限公司。免疫組化和原位雜交染色均按照試劑說明書進行并設陽性對照和陰性對照。

2 結果

2.1 臨床特征

患者，女，59歲。2年前無意中發現右大腿后側皮膚斑塊，0.5 cm×1.0 cm大小，無疼痛破潰、無瘙癢，未予重視。4個月后，腫塊緩慢增大并觸及同側腹股溝結節，蠶豆大小，活動度可，無壓痛，遂來我院就診。B超提示右側腹股溝淋巴結腫大：1.8 cm×1.5 cm。血象無明顯異常。行右大腿腫塊活檢，術后病理提示右大腿皮膚母細胞性漿細胞樣樹突細胞腫瘤，并經上級醫院會診后確診。2015年4月起予VDPCP方案化療，輔以保肝、護胃、止吐、水化和堿化等對癥支持治療；2015年7月起予HyperCVAD-A方案化療并予腰穿加鞘內注射，2015年9月起給予HyperCVAD-B方案化療，2015年11月起再次行HyperCVAD-A方案化療并予腰穿+鞘內注射，化療過程中出現惡心、嘔吐、頭暈、乏力等癥狀經對癥治療后好轉。2016年2月患者曾于外院放射治療1個療程，此后患者自動出院，期間未予治療。2016年3月，患者無明顯誘因下再次出現胸悶、氣促惡心、嘔吐、腹脹等癥狀來院就診，入院后血象異常（粒、紅、巨三系減低），胸部CT提示肺部感染，骨髓活檢提示母細胞性漿細胞樣樹突細胞腫瘤廣泛侵犯骨髓。

2.2 病理特征

右大腿皮膚真皮層內可見一類形態單一、中等大小的腫瘤細胞彌漫浸潤真皮及皮下脂肪組織（封三圖6）。表皮未見明顯侵犯。細胞形態較原始，胞漿量少，灰藍色，核圓形或卵圓形，染色質細致，可見單個或嗜酸性核仁。核分裂象易見。骨髓活檢：骨髓增生極度活躍，可見一類幼稚細胞彌漫浸潤于骨小梁間（封三圖7）。該細胞中等大小，胞漿量少，核圓型、卵圓形或略不規則，染色質細致，部分細胞核仁可見。粒、紅、巨三系增生低下。網狀纖維染色（+）。

2.3 免疫表型

皮膚腫塊：CD4、CD56、CD123、Ki-67約50%～60%、TDT陽性；CD7少量弱陽性；CD2、CD3、CD5、CD8、GranB、TIA-1、CD20、CD79a、PAX-5、MPO、EBER均為陰性。骨髓活檢：CD4、CD56、CD123和CD68陽性（封三圖8～10），CD3、CD5、CD34、MPO、CD117、CD20、CD79a陰性。

3 討論

3.1 臨床病理特征

BPDCN是一種罕見的淋巴造血系統惡性腫瘤，自1994年Adachi 等首次報道以來，已有超過200余例的報道。BPDCN發病無明顯種族傾向及民族差異。男女比例約占3.5∶1。老年患者常見，中位發病年齡66歲，兒童病例罕見。兒童和年輕患者預后相對較好[8]。患者通常表現為無癥狀性孤立或多發性皮損，可呈結節、斑塊或類似挫傷樣，身體各部位均可發生。早期外周血和骨髓受累不明顯或常較輕微。隨著疾病的進展，病情逐漸加重，可出現全血細胞減少等，以血小板減少最為顯著。腫瘤累及臨近軟組織及引流區淋巴結，表現為淋巴結腫大、肝脾腫大、骨髓侵犯，也可出現中樞神經系統受累[9-11]。BPDCN患者從首次癥狀出現至診斷的中位時間通常為4個月，最長可達1.5年。腫瘤對初始化療常較敏感，但緩解期不持續，易復發，可表現為單獨皮膚復發或皮膚連同其他部位，包括軟組織和中樞神經系統一起復發，并表現為復發后耐藥，大多數病例最終進展為白血病期。

BPDCN患者中位生存期通常為12～16個月[9-12]。少數患者（約10%）以急性白血病起病，發病初始即累及全身。臨床表現為高度侵襲性，預后較差。本例患者以皮膚腫塊為首發癥狀，從發病至確診約4個月，同樣對初始化療有效，化療1年后復發進展為白血病期。BPDCN確診依賴病理活檢，主要表現為真皮層內可見一類形態單一、密集分布的中等大小母細胞樣細胞彌漫性浸潤，初期多以血管周或附屬器周圍結節樣或斑片狀浸潤為特點，表皮鮮有侵犯。隨病程進展，腫瘤可破壞皮膚附屬器，并擴展至皮下脂肪組織，但無明顯血管侵犯及壞死。腫瘤細胞胞漿量少，灰藍色，核圓形或卵圓形，染色質細致，可見單個或多個嗜酸性核仁，核分裂多少不等。淋巴結受累時，常累及濾泡間區和髓質區，骨髓受累時可僅表現為骨髓間質浸潤，也可表現為結節狀或彌漫片狀浸潤，呈白血病樣浸潤模式。

3.2免疫組化

BPDCN腫瘤細胞表達CD4、CD56、CD123、TCL1、Bcl-11a、CD2AP、BDCA-2、BDCA-4[13]，但也偶有缺乏CD4和CD56表達的報道；CD123表達并不特異，同樣可以在髓系白血病和白血病性干細胞表達[14-16]。TDT在33%～50%的病例中呈不同強度陽性表達。部分病例表達T細胞標志物（CD2、CD7）和髓細胞標志物（CD33、CD117）；但CD3、CD5、CD8、TIA-1、CD138、CD34、髓系標志物（MPO）、B細胞標志物（CD20、CD79a、PAX-5等）和EB病毒中線膜蛋白等均呈陰性表達。

3.3 組織起源

母細胞性漿細胞樣樹突細胞腫瘤（BPDCN）命名不斷更新，意味著人們對腫瘤起源認識的不斷變化。BPDCN表達CD56，不表達常規B細胞、T細胞和髓系標記物，幾乎所有病例中未檢測到B細胞受體（BCR）或TCR基因的單克隆性重排，曾被認為起源于母細胞性NK細胞，而采用了母細胞性NK細胞淋巴瘤的名稱。但CD56并非NK細胞系特有的標記，且BPDCN在蛋白水平以及在分子水平檢測中均未發現EB病毒感染的證據，這與NK細胞腫瘤常與EB病毒感染關系密切有所不同，因此曾有學者建議采用CD4+/CD56+皮膚造血組織腫瘤的名稱[17]。此后Dimopoulos MA[3]發現BPDCN的腫瘤細胞在病毒刺激下可產生干擾素-α，在白細胞介素3的作用下向樹突細胞分化，并能激活初始T細胞，誘導Th0向Th2細胞分化，其功能與漿細胞樣樹突細胞類似。隨后有研究[18]發現腫瘤表達白細胞介素3α鏈受體CD123，而且發現17%左右的漿細胞樣樹突細胞表達CD56，從而提出CD4、CD56，CD68、CD123、HLA-DR、DR陽性的漿細胞樣樹突細胞亞群可能是CD4+/CD56+皮膚造血組織腫瘤的起源細胞。近年來多項研究證實腫瘤細胞表達漿細胞樣樹突細胞高度特異性標記BDCA-2和BDCA-4[19-21]，支持腫瘤起源于漿細胞樣樹突細胞，正是基于這些研究，2008年WHO正式命名該腫瘤為母細胞性漿細胞樣樹突細胞腫瘤（BPDCN）。盡管如此， 似乎仍有一些現象并不支持BPDCN的PDC起源：譬如正常PDC并不表達CD56，而BPDCN常CD56陽性；正常PDC多位于淋巴結、骨髓和外周血，而不存在于皮膚和皮下組織，但BPDCN卻常以皮膚侵犯為突出表現；有10%～20%的BPDC同時伴有或可進展為粒-單細胞白血病或急性髓細胞白血病，諸如此類的現象讓BPDCN的起源及其與髓系腫瘤之間的關系變得撲朔迷離，尚待進一步研究。

3.4 遺傳學特征

60%～70%的BPDCN檢測出復雜核型，主要表現為總體基因組失衡，常為亞二倍體。目前最常見的6種主要復發性染色體靶標為5q（5q21或5q 34；72%）、12p（12p13；64%）、13q（13q13-q21；64%）、6q（6q23-qter；50%）、15單體（43%）以及9單體（28%）。染色體完全或部分缺失更為常見，常見的累及位點及相關基因包括9p21.3（CDKN2A/CDKN2B）、12p13.2-p13.1（CDKN1B）、13q13.1-q14.3（RB1）、13q11-q12（LATS2）和7p12.2（IKZF1）。9p21缺失可能與預后不良相關[22-24]。

3.5鑒別診斷

BPDCN需要與以下幾種腫瘤鑒別：（1）髓系白血病或肉瘤：與BPDCN關系密切，臨床均可表現為皮膚和骨髓受累，伴或不伴淋巴結腫大。白血病細胞可表達CD56，當呈單核細胞分化時還可表達CD4，少數病例甚至可表達CD123，極易與BPDCN混淆。但前者BDCA-2、TCL1、Bcl-11a和CD2AP常為陰性表達，可以鑒別。（2）T淋巴母細胞淋巴瘤：T-LBL與BPDCN二者形態學上有重疊，TDT均可陽性，易誤診。T-LBL患者多見于青少年或年輕成人，表現為縱隔腫塊；TDT表達為強陽性，同時基于T細胞分化成熟的階段不同，可出現多種T細胞標記物的表達和TCR基因重排，同時CD123、BDCA-2和Bcl-11a等標記陰性。而BPDCN常缺乏T系標記物，CD123、BDCA-2和Bcl-11a陽性可以鑒別。（3）B淋巴母細胞淋巴瘤（B-LBL）：B-LBL與BPDCN在形態學上有部分重疊。除TDT外多有B細胞抗原的陽性表達和單克隆性Ig基因重排陽性，不表達CD4、CD56、CD123、BDCA-2、Bcl-11a和TCL1。而BPDCN缺乏B系標記物，Ig基因重排陰性，但CD4、CD56、CD123、BDCA-2、Bcl-11a和TCL1陽性可以鑒別。（4）結外鼻型NK/T細胞淋巴瘤：結外NK/T細胞淋巴瘤多呈血管中心性分布、血管破壞及局灶侵表皮現象，易出現壞死。腫瘤細胞T細胞標記物CD56、TIA-1、粒酶B、穿孔素及EBV表達陽性、但CD123、BDCA-2、Bcl-11a和TCL1表達陰性，可與BPDCN鑒別。（5）外周T細胞淋巴瘤：腫瘤細胞具有大小不一，核型不規則等癥狀，親表皮現象較為明顯。T細胞標志物和單克隆TCR基因重排陽性，BDCA-2、Bcl-11a和TCL1陰性可與BPDCN鑒別。（6）Merkel細胞癌：該腫瘤好發于皮膚，其母細胞樣外觀伴CD56陽性，容易與BPDCN混淆。但Merkel細胞癌呈CD20、突觸素和嗜鉻粒素A陽性，CD123、BDCA-2、Bcl-11a和TCL1陰性可以鑒別。（7）反應性PDC增生：一些良性病變如慢性肉芽腫性淋巴結炎、Kikuchi-Fujimoto病、Castleman病、經典型霍奇金淋巴瘤以及皮膚銀屑病和紅斑狼瘡病等中，可見PDC的反應性增生，但這些反應性PDC與BPDCN不同，顯示成熟的細胞學特征，CD56呈陰性表達。

3.6治療及預后

BPDCN臨床罕見，疾病侵襲性強、復發率高、預后差，目前尚無統一的治療標準。傳統的治療方法多為局部治療（包括手術切除、類固醇激素、局部放療等），但往往于6個月內復發，因此建議早期給予系統化療（包括CHOP樣方案和治療強度提升的急性白血病樣方案）。近年來有學者提出采用類ALL樣方案、類AML樣方案治療BPDCN的CR率明顯優于類CHOP樣方案；而對于獲得CR的患者進行造血干細胞移植較未行造血干細胞移植的患者生存期顯著延長。由此看來，早期診斷、系統化療并聯合應用類ALL樣、類AML樣方案及造血干細胞移植（HSCT）對有效延長患者生存期具有重要的意義。

BPDCN臨床侵襲性強、復發率高、進展快，預后較差，較易與其他淋巴造血系統疾病混淆，因此，熟悉和掌握BPDCN的臨床病理學特點，早期診斷，輔以系統化療及造血干細胞移植，能有效改善患者生存期。由于該腫瘤較為罕見，病例數較少，對其發病機制及治療方法尚有待進一步研究。

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