可溶性PD-L1在接受放射治療的非小細胞肺癌患者外周血中的表達和其臨床意義*

鄭 偉 劉 兵 劉 毅 康靜波 溫居一 杜 銳 王 靜

[文章編號] 1672-8270(2017)05-0098-07 [中圖分類號] R734.2 [文獻標識碼] A

可溶性PD-L1在接受放射治療的非小細胞肺癌患者外周血中的表達和其臨床意義*

鄭 偉①②劉 兵①*劉 毅①康靜波②溫居一②杜 銳②王 靜②

[文章編號] 1672-8270(2017)05-0098-07 [中圖分類號] R734.2 [文獻標識碼] A

目的：采用酶聯免疫吸附測定(ELISA)法檢測放射治療后非小細胞肺癌(NSCLC)患者血清中可溶性程序性死亡配體-1(sPD-L1)的表達，動態檢測其在治療前后的變化，并分析其與診斷、療效以及生存相關性。方法：選取136例NSCLC患者，將29例Ⅰ～Ⅱ期NSCLC患者納入體部立體定向放射治療(SBRT)組，采用射波刀治療，計劃靶區(PTV)處方劑量為每日每次DT48～60 Gy，8～15 Gy，1次/d，共3～6次。將107例Ⅲ期NSCLC患者納入適形調強放射治療(IMRT)組，采用適形調強放射治療并聯合同步加序貫化療，PTV處方劑量DT60 Gy，每日每次2 Gy，每周5次；將SBRT組和IMRT組內患者分為sPD-L1表達值高變化率組和sPD-L1表達值低變化率組。同時選取61名健康體檢志愿者納入健康組。提取全部受試者初始狀態下和兩組NSCLC患者放射治療中、治療后不同時間節點血清，行ELISA法檢測其sPD-L1表達的濃度水平。結果：初始狀態下血清中sPD-L1的表達在健康組、SBRT組和IMRT組分別為176.97 pg/ ml、188.44 pg/ml和208.44 pg/ml，非參數檢驗提示三組間存在顯著性差異，有統計學意義(x2=84.638，P＜0.01)。SBRT組和IMRT組患者sPD-L1表達水平在放射治療后呈進行性下降趨勢，其變化幅度差異有統計學意義(Z=39.379，Z=252.161；P＜0.01)。Kaplan-Meier法生存率分析結果顯示：SBRT兩亞組間生存率差異無統計學意義(x2=0.009，P＞0.05)，IMRT兩亞組間生存率差異顯著，有統計學意義(x2=11.427，P＜0.05)。多因素生存分析證實sPD-L1表達值降低幅度大，是一個獨立預后因素(HR=0.381，P＜0.05)。結論：檢測sPD-L1表達對診斷NSCLC有參考意義，放射治療前后sPD-L1表達值降低幅度大，且是獨立、良好的預后因素。

非小細胞肺癌；可溶性程序性死亡配體-1；立體定向放射治療；射波刀；適形調強放射治療

[First-author’s address]Department of Oncology, The Affiliated Hospital of Academy of Military Medical Sciences, Beijing 100071. Center of Diagnosis and Treatment for Cancer, Navy General Hospital, Beijing 100048, China.

近年來，肺癌的絕對發病率和相對發病率都有大幅上升，約占癌癥死亡總數的18%[1]。在美國肺癌是癌癥死亡的主要原因，其5年生存率只有17.4%[2]。中國中央癌癥登記處(National Central Cancer Registry，NCCR)發布的中國癌癥統計(2015)[3]的報告預測，2015年在中國約有4292 000例新診斷的侵襲性癌癥病例，其中肺癌無論是發病率還是病死率均居首位，而非小細胞肺癌(non-small cell lung cancer，NSCLC)約占肺癌的80%，嚴重威脅著人們的健康和生命安全，因此迫切需要有效的治療手段對NSCLC患者進行治療。

放射治療與免疫檢查點抑制劑的聯合應用是一全新的概念，有望進一步提高療效，讓更多患者獲益。放射治療在提供良好的局部控制的同時也通過免疫原性抗原的釋放和呈遞增強全身免疫反應力，降低腫瘤發生免疫逃逸機制的能力[4-5]。在惡性膠質瘤負瘤小鼠上進行的動物實驗已經證實，聯合立體定向放射治療和程序性死亡受體1(soluble programmeddeath 1，PD1)抗體的療效優于其他單一療法組[6]。少數臨床應用也看到了其良好的療效，使得其有著非常好的應用前景[7]。已有學者在探討放射治療結合免疫療法治療NSCLC的效果，熱點則集中在PD-1/ PD-L1通路的阻滯劑上[8-9]。目前，已知血清中可溶性PD-L1(soluble programmed death 1 ligand 1，sPD-L1)可用酶聯免疫試劑盒來檢測并定量，但針對NSCLC患者外周血中可溶性PD-L1表達的報道較少，且尚未針對NSCLC放射治療和sPD-L1表達的研究，無數據用以描述放射治療對血清sPD-L1表達水平的影響和兩者之間的關系，也尚未證實能否將sPD-L1表達水平作為判斷放射治療療效和患者預后的指數。為此，本研究采用酶聯免疫吸附測定(enzyme-linked immunosorbent assay，ELISA)法檢測放射治療后NSCLC患者血清中可溶性PD-L1的表達，動態檢測其在治療前后的變化，并分析其與NSCLC的診斷、療效及生存的相關性。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2013年10月至2016年10月在海軍總醫院接受放射治療的136例NSCLC患者，其中男性88例，女性48例；年齡36～85歲，平均年齡(66.4±5.2)歲；其中鱗狀細胞癌73例(占53.7%)，腺癌63例(占46.3%)；吸煙者占82.6%。按腫瘤分期及治療方案的不同，將29例ⅠA3-ⅡA期患者納入體部立體定向放射治療(stereotactic body radiation therapy，SBRT)組，采用射波刀行體部立體定向放射治療；將107例Ⅲ期NSCLC患者納入適形調強放射治療(intensity modulated radiation therapy，IMRT)組，采用適形調強放射治療；同時選取61名健康體檢志愿者并納入健康組，其中男性41名，女性20名；年齡36～76歲，平均年齡(63.7±4.6)歲；吸煙者占71.5%。所有患者基線資料及組間比較無差異，具有可比性。本研究獲得醫院倫理委員會批準，且所有患者知情同意。

1.2 納入與排除標準

(1)納入標準：①NSCLC患者經病理組織學診斷明確，EGFR基因檢測無敏感型突變和ALK融合基因檢測無重排突變，ECOG體能狀態評分≤2分，無放化療禁忌癥；②健康受試者，無已確診的各系統嚴重慢性疾病、無全身免疫相關性疾病、無傳染性疾病、3個月內無外傷史和急性感染病史、無家族性腫瘤病史。

(2)排除標準：①NSCLC患者不符合入選標準，合并患有其他惡性腫瘤，研究終點時間之前出現非肺癌病因死亡者，SBRT組患者在告知其手術治療為最佳治療的情況下，患者放棄或拒絕手術治療并拒絕簽訂病情告知同意書；②健康受試者，不符合入選標準，研究終點時間之前被診斷惡性腫瘤者。

1.3 儀器設備與藥物

適形調強放射治療使用Synergy直線加速器(瑞典醫科達公司)；采用Thermo Fisher Varioskan Flash多功能酶標儀(美國)檢測sPD-L1濃度；選用PD-L1抗體(英國，abcam，ab205921)；Stereotactic Radiosurgery系統射波刀治療(美國，Accuray CyberKnife?)。多西他賽(TAX，泰索帝，賽諾菲，德國)；順鉑(DDP，科鼎，FH科鼎醫藥，澳大利亞)；吉西他濱(GEM，健擇，禮來，美國)。

1.4 檢測方法

在初始狀態下對全體受試者采集血樣，并分別在NSCLC患者放射治療中、放射治療后不同時間點采集血樣，提取血清后行ELISA法檢測sPD-L1表達水平。將樣品血清0.1 ml置于包被過的sPD-L1抗體的反應孔中，經孵育洗滌后，加酶標抗體并加底物液顯色后終止反應，在酶標儀上在多功能酶標儀上檢測sPD-L1濃度并記錄。

1.5 治療方法

(1)SBRT組患者接受射波刀治療。對患者在CT引導下用19 G穿刺針行胸部病灶穿刺活檢術，并置入金標3枚，術后1周安排胸部CT掃描定位，醫師勾畫腫瘤靶區(gross tumor volume，GTV)，外擴5～10 mm形成計劃靶區(planning target volume，PTV)，處方劑量DT48～60 Gy，8～15 Gy/次，1次/d，共4～6次。

(2)IMRT組患者接受適形調強放射治療聯合同步＋序貫化療。①放射治療，患者定位后將圖像并傳輸至放射治療計劃系統(treatment planning system，TPS)，GTV為原發病灶和周圍轉移淋巴結，臨床靶區(clinical target volume，CTV)為GTV外放6～8 mm和可能受累的淋巴引流區域，PTV在CTV基礎上外擴5～10 mm。劑量要求為95%等劑量線覆蓋PTV，處方劑量DT60 Gy，2 Gy/次，1次/d，每周5次；②同步化療，腺癌患者選用多西他賽聯合順鉑(DDP)方案：TAX30 mg/m2；DDP20 mg/m2，第1 d，第8 d，每周期為3個星期，共2個周期。鱗癌患者選用吉西他濱(GEM，健擇，禮來)聯合順鉑(DDP)方案；GEM1000 mg/m2，第1 d，DDP20 mg/m2，第1 d，第8 d，每周期為3個星期，共2個周期；③序貫化療，在放射治療結束2周后行同方案化療4周期，劑量分別調整為：TAX75 mg/m2，第1 d；DDP60 mg/m2，第1～3 d，每周期為3星個期，共4個周期；GEM1000 mg/m2，第1 d，第8 d，DDP60 mg/m2，第1～3 d，每周期為3個星期，共4個周期。

1.6 觀察與隨訪

(1)療效判定。采用實體瘤療效評價標準(responseevaluation criteria in solid tumors，RECIST)[10]。①完全緩解(complete response，CR)，瘤體最長徑總和，全部病灶消失維持4周；②部分緩解(partialresponse，PR)，瘤體縮小超過30%維持4周；③疾病進展(progressive disease，PD)，瘤體增加20%；④病情穩定(stable disease，SD)，非PR或PD。

(2)安全性觀察。采用腫瘤放射治療協作組(radia tion therapy oncology group，RTOG)急性放射損傷分級標準。

(3)治療觀察指標。①有效率，CR＋PR/全部患者；②臨床受益率，CR＋PR＋SD/全部患者；③中位生存期；④3年生存率。

(4)健康志愿者僅在研究截止日隨訪1次。NSCLC患者自治療結束，1年內每3個月復查，1年后每6月復查，不適時隨診。

1.7 統計學方法

應用GraphPadPrism6.0軟件繪制sPD-L1表達情況散點圖。所有統計數據，采用SPSS 22.0軟件進行統計分析，正態分布數據以(x-±s)描述，統計分析采用t檢驗，非正態分布數據以M(Q1，Q3)表示，統計分析采用非參數分析，計數資料用率(%)表示，行x2檢驗，方差不齊數據的相關性分析采用秩和檢驗，單因素生存分析采用Kaplan-Meier法，多因素生存分析采用Cox Regression法，并繪制生存曲線，采用95%可信區間，以P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 血清sPD-L1 ELISA法檢測結果

2.1.1 三組受試者初始狀態下sPD-L1表達水平和意義

(1)ELISA法檢測三組受試者初始狀態下血清sPD-L1表達情況如圖1所示。以中位數對血清sPD-L1表達水平進行描述，其結果健康組、SBRT組和IMRT組初始狀態下的sPD-L1表達值逐漸升高，分別為176.97 pg/ml，188.44 pg/ml和208.44 pg/ml。比較健康組、SBRT組和IMRT組3組間初始狀態下的血清中sPD-L1表達水平的差異，非參數檢驗結果顯示3組間存在顯著性差異，且有統計學意義(x2=84.638，P＜0.05)。

(2)將SBRT組與IMRT組患者混合編組，按其具體分期分組，即ⅠA3、ⅠB、ⅡA期、ⅢA期、ⅢB期、ⅢC期共6組，進一步行H檢驗，結果提示，存在漸進性顯著差異，且有統計學意義(x2=42.824，P＜0.05)。NSCLC患者血清中sPD-L1的表達水平隨著腫瘤分期越晚，其表達值越高。隨后，根據全部受試者初始狀態下血清中sPD-L1表達值繪制受試者工作特征曲線(ROC)，取得cutoff值為187.17 pg/ml。ROC曲線下面積為0.870，95%可信區間為0.820～0.921，差異有統計學意義，同時得出其靈敏度78.7%，特異度為22.1%。本研究結果表明，人血清中sPD-L1表達值可以作為診斷NSCLC的參考性指標。如圖2所示。

圖2 全部受試者初始狀態下血清sPD-L1表達水平ROC曲線

2.1.2 sPD-L1表達水平的臨床意義

(1)所有NSCLC患者初始狀態下sPD-L1表達水平的臨床意義。以cutoff值為界值，將所有NSCLC患者分為sPD-L1高表達組和低表達組，將血清sPD-L1表達水平作為單因素進行Kaplan-Meier法生存分析并繪制生存趨線圖，如圖3所示。結果顯示：sPD-L1低表達組的總生存較高表達組顯著延長，差異有統計學意義(x2=181.274，P＜0.01)。

圖3 兩組NSCLC患者初始sPD-L1表達水平分組生存曲線

(2)采用Cox Regression法進行多因素生存分析，并繪制生存曲線。提示在所有NSCLC患者中，其生存時間僅與腫瘤分期相關，差異有統計學意義(HR=5.948，P＜0.05)，性別、年齡、抽煙情況、體能狀態評分、病理類型以及按ROC值分組等各因素均與生存預后無關，無統計學意義。綜合單因素和多因素分析表明，初始狀態下sPD-L1表達水平對判斷NSCLC患者的生存預后的可靠性低于腫瘤分期。

2.1.3 NSCLC患者治療后sPD-L1表達值的變化趨勢和臨床意義

(1)對SBRT組患者治療前后sPD-L1表達變化情況進行秩和檢驗分析，結果顯示，sPD-L1表達情況均較治療前水平存在顯著差異，差異有統計學意義(Z=39.379，P＜0.01)。SBRT組治療前后sPD-L1表達情況如圖4所示。

(2)在放射治療期間，sPD-L1表達值的變化情況和治療前水平(sPD-L1d0)208.44 pg/ml(196.95，223.45)比較，呈下降趨勢。但是在放射治療結束后維持序貫化療期間，即放射治療結束后第3個月時(sPDL1m3)其表達水平回升為186.83 pg/ml(172.69，201.22)，均值水平升高到第14 d和第28 d之間的區間。進一步秩和檢驗分析結果顯示，sPD-L1表達情況在各個檢測時間點之間均有顯著性差異，有統計學意義(Z=252.161，P＜0.01)。IMRT治療組治療前后sPD-L1表達情況，如圖5所示。

圖4 SBRT組患者血清sPD-L1表達水平變化

圖5 IMRT組患者血清sPD-L1表達水平變化

(3)將NSCLC患者按組別不同，分別將放射治療前(sPD-L1d0)和放射治療后檢測到的sPD-L1表達值之間求差(治療后：SBRT組取sPD-L1d14，IMRT組取sPD-L1d42)，再把差值排秩，取其中位數作為分界點，將各組內患者分為sPD-L1表達值高變化率組(簡稱高變化率組)和sPD-L1表達值低變化率組(簡稱低變化率組)，將其與患者的治療有效率進行卡方檢驗。結果SBRT組(共29例)中療效達到CR5例(占17.2%)，全部為高變化率組患者；PR21例(占72.4%)，其中高變化率組患者10例；SD2例(占6.9%)和PD1例(占3.45%)，均為低變化率組患者。行R×C表x2檢驗，結果顯示差異有統計學意義(x2=10.137，P=0.006)。IMRT組中無CR患者，療效達PR75例(占70.1%)，其中高變化率組患者44例(占58.7%)，行組內x2檢驗，結果顯示差異有統計學意義(x2=5.692，P=0.017)。由此認為，在放射治療前后sPD-L1表達值降低幅度大者的療效更好。

IMRT組治療后3個月時的sPD-L1表達值卻較放射治療結束時的水平上升，而SBRT組sPD-L1第3個月仍呈下降趨勢，其可能的原因為：對Ⅰ期NSCLC患者而言，根治性放射治療后腫瘤細胞逐漸凋亡而且徹底，這一結果和其療效保持了一致。而對于在Ⅲ期NSCLC患者，雖然放射治療結束時大多數腫瘤細胞凋亡，但可能存在的乏氧細胞，在撤除放射治療的因素后，再次進入細胞增殖周期，而且其中就包括一些化療不敏感的腫瘤細胞。因而，在3個月復測時，其sPD-L1水平就出現了上升趨勢。在IMRT組中sPD-L1第3個月的表達數值較sPD-L1第42 d升高的26名患者中，有12例患者的療效為SD，有2例患者療效PD。據此分組后，再行x2檢驗，結果顯示差異有統計學意義(x2=13.822，P=0.001)，從而支持了對問題的分析。這也從反面印證了sPD-L1的表達水平的變化趨勢和療效相關，同時也提示，當放射治療結束后，sPD-L1的上升將預示著腫瘤進展。

隨后本研究按上述同樣方法分組(sPD-L1表達值高變化率組和sPD-L1表達值低變化率組)，采用Kaplan-Meier法分析生存差異并繪制生存率曲線。結果提示：SBRT組兩組間生存率差異無統計學意義(x2=0.009，P＞0.05)。IMRT組兩組間生存率有顯著差異(x2=11.427，P=0.003)。生存差異并繪制生存率曲線如圖6和圖7所示。

圖6 SBRT組按sPD-L1降低幅度分組的生存曲線

圖7 IMRT組按sPD-L1降低幅度分為兩組的生存曲線

3 討論

惡性腫瘤細胞的重要特征之一，是可以通過上調免疫檢查點和免疫抑制性因子，來逃避宿主的免疫監視系統的監視，增加腫瘤細胞上PD-L1/2表達和T細胞上PD-1表達可觸發對T細胞介導的免疫監視系統抑制性影響，從而使腫瘤細胞得以生存，而抑制這一信號通路，則可以激活自身免疫系統，進而殺傷腫瘤細胞[11]。

Rizvi等[12]報道，針對PD-1或PD-L1的特異性抗體通過靶向阻斷PD-1/PD-L1/2信號軸，已經顯示出良好的抑制腫瘤作用，盡管患者普遍耐受性良好，但患者的總體有效率仍舊較低(約20%)。當時尚不清楚，為何只有少數患者對PD-L1抑制劑產生了應答。隨后的研究發現[13]PD-L1表達陽性患者的治療有效率達36%，而無PD-L1表達的患者有效率為0%，表明免疫檢查點的抑制劑的療效可能和腫瘤表達PD-L1的水平存在相關性，但到目前為止，已報道的臨床研究結果中所提示的結果多有不同，甚至結論相左，未能給腫瘤組織中PD-L1表達水平和不同免疫檢查點的抑制劑的療效之間的關系下明確的定論。

目前已經證實，外周血中存在sPD-L1，sPD-L1表達量主要可以通過3個載體進行檢測：即外周血單核細胞、外泌體血小板RNA和sPD-L1。Hecht等[14]通過流式細胞儀方式檢測鼻咽癌患者外周血中單核細胞PD-L1的表達量，發現其與組織PD-L1表達具有一定的相關性。然而，從PD1/PD-L1信號通路發生機制而言，該信號通路更多發生在腫瘤組織及其相關微環境中。Zhang等[15]用ELISA方法發現血清中sPD-L1在NSCLC患者中表達，且與預后密切相關，但是研究并未涉其與放射治療之間的關系。

本研究通過對136例接受放射治療的NSCLC患者外周血sPD-L1的檢測和患者臨床資料的統計分析，認為NSCLC患者血清中sPD-L1表達值可以作為診斷NSCLC的參考性指標，且一些研究結果支持此觀點[16-17]。但本研究所測數據存在一定的差異，這可能和細胞因子干擾血清中PD-L1表達量有關[18]。初始狀態下sPD-L1表達水平對預測NSCLC患者的生存預后有一定的參考性意義，但其可靠性較低。而sPD-L1表達水平其隨著放射治療劑量的累積逐漸下降，在放射治療結束時的sPD-L1表達水平下降的幅度可以預測患者的放射治療療效和生存預后，而治療過程sPD-L1變化的δ值作為預測指標，其臨床指導意義更大。

在多項臨床前研究和回顧性研究中發現，放射治療可以把對免疫治療不敏感的“冷癌”轉變成對免疫治療敏感的“熱癌”。Deng等[19]在對小鼠腫瘤模型進行12 Gy放射治療后第3 d檢測腫瘤組織發現，腫瘤細胞和枝狀細胞、巨噬細胞等淋巴細胞PD-L1表達量明顯增加，小鼠腫瘤模型中放射治療和免疫治療聯合治療效果遠優于分別的單獨治療。Hecht等[14]發現，放化療可以增加直腸腺癌患者腫瘤組織中PD-L1的表達量且與良好預后相關。如何將放射治療和免疫治療聯合起來，發揮“1+1＞2”的效能，已引起學者的廣泛關注。目前，至少有45項以上的臨床研究已經注冊并在開展中[20]。新近Gerber等[21]公布了關于針對不能手術的局部晚期非小細胞肺癌放化療后序貫Nivolumab(PD-1抗體)的隨機對照Ⅱ期臨床試驗(RTOG 3505)的設計方案布。

4 結論

本研究表明，NSCLC患者的sPD-L1表達水平顯著高于正常人群，且隨著腫瘤分期越晚其表達值越顯著性升高。因此，可以將外周血血清中的sPD-L1表達水平作為NSCLC診斷和分期的參考指標。當NSCLC患者接受放射治療時，其血清中sPD-L1的表達水平會隨著放射治療劑量的累積而呈現降低的趨勢，而當NSCLC進展時，sPD-L1表達水平也隨之升高，這種趨勢和NSCLC患者的放射治療療效和生存預后相關，能預測放射治療療效和患者的生存預后。血清中sPD-L1的表達水平隨放射治療的進程發生變化的可能的原因，是放射治療對免疫系統的激活作用，雖然，其具體機制尚有待進一步的相關研究予以解釋，但本研究發現的這一現象卻可能為放射治療聯合免疫檢查點抑制劑臨床應用于NSCLC患者提供參考，尤其是在聯合PD-1/PD-L1抗體藥物的時間切入點方面。

[1]Jemal A，Bray F，Center MM，et al.Global cancer statistics[J].CA Cancer J Clin，2011，61(2)：69-90.

[2]Howlader N，Mariotto AB，Woloshin S，et al. Providing clinicians and patients with actual prognosis：cancer in the context of competing causes of death[J].J Natl Cancer Inst Monogr，2014，2014(49)：255-264.

[3]Chen W，Zheng R，Baade PD，et al.Cancer statistics in China，2015[J].CA Cancer J Clin，2016，66(2)：115-132.

[4]Herter-Sprie GS，Koyama S，Korideck H，et al. Synergy of radiotherapy and PD-1 blockade in Kras-mutant lung cancer[J].JCI Insight，2016，1(9)：e87415.

[5]Sacco PC，Maione P，Guida C，et al.The combination of new immunotherapy and radiotherapy：A new potential treatment for locally advanced non-small cell lung cancer[J].Curr Clin Pharmacol，2016，[Epub ahead of print].

[6]Zeng J，See AP，Phallen J，et al.Anti-PD-1 blockade and stereotactic radiation produce longterm survival in mice with intracranial gliomas[J]. Int J Radiat Oncol Biol Phys，2013，86(2)：343-349.

[7]Nagasaka M，Zaki M，Kim H，et al.PD1/PDL1 inhibition as a potential radiosensitizer in head and neck squamous cell carcinoma：a case report[J].J Immunother Cancer，2016，15：83.

[8]Bernstein MB，Krishnan S，Hodge JW，et al. Immunotherapy and stereotactic ablative radiotherapy(ISABR)：a curative approach?[J].Nat Rev Clin Oncol，2016，13(8)：516-24.

[9]Salama AK，Postow MA，Salama JK.Irradiation and immunotherapy：From concept to the clinic[J].Cancer，2016，122(11)：1659-1671.

[10]Eisenhauer EA，Therasse P，Bogaerts J，et al. New response evaluation criteria in solid tumours：revised RECIST guideline(version 1.1)[J]. Eur J Cancer，200，45(2)：228-247.

[11]Xie J，Zhang X.The Impact of Genomic Profiling for Novel Cancer Therapy--Recent Progress in Non-Small Cell Lung Cancer[J].J Genet Genomics，2016，43(1)：3-10.

[12]Rizvi NA，Mazières J，Planchard D，et al.Activity and safety of nivolumab，an anti-PD-1 immune checkpoint inhibitor，for patients with advanced，refractory squamous non-small-cell lung cancer(CheckMate 063)：a phase 2，single-arm trial[J].Lancet Oncol，2015，16(3)：257-265.

[13]Topalian SL，Hodi FS，Brahmer JR，et al. Safety activity and immune correlates of anti-PD-1 antibody in cancer[J].N Engl J Med，2012，366(26)：2443-2454.

[14]Hecht M，Büttner-Herold M，Erlenbach-Wünsch K，et al.PD-L1 is upregulated by radiochemotherapy in rectal adenocarcinoma patients and associated with a favourable prognosis[J].Eur J Cancer，2016，65：52-60.

[15]Zhang J，Gao J，Li Y，et al.Circulating PD-L1 in NSCLC patients and the correlation between the level of PD-L1 expression and the clinical characteristics[J].Thorac Cancer，2015，6(4)：534-538.

[16]Zhao J，Zhang P，Wang J，et al.Plasma levels of soluble programmed death ligand-1 may be associated with overall survival in nonsmall cell lung cancer patients receiving thoracic radiotherapy[J].Medicine(Baltimore)，2017，96(7)：e 6102.

[17]Xing YF，Zhang ZL，Shi MH，et al.The level of soluble programmed death-1 in peripheral blood of patients with lung cancer and its clinical implications[J].Zhonghua Jie He He Hu Xi Za Zhi，2012，35(2)：102-106.

[18]Rossille D，Gressier M，Damotte D，et al.High level of soluble programmed cell death ligand 1 in blood impacts overall survival in aggressivediffuse large B-Cell lymphoma：results from a French multicenter clinical trial[J].Leukem ia，2014，28(12)：2367-2375.

[19]Deng L，Liang H，Burnette B，et al.Irradiation and anti-PD-L1 treatment synergistically promote antitumor immunity in mice[J].J Clin Invest，2014，124(2)：687-695.

[20]Demaria S，Coleman CN，Formenti SC.Radiotherapy：Changing the Game in Immunotherapy[J].Trends Cancer，2016，2(6)：286-294.

[21]Gerber DE，Urbanic JJ，Langer C，et al.Treatment Design and Rationale for a Randomized Trial of Cisplatin and Etoposide Plus Thoracic Radiotherapy Followed by Nivolumab or Placebo for Locally Advanced Non-Small-Cell Lung Cancer(RTOG 3505)[J].Clin Lung Cancer，2016，S1525-7304(16)：30352-30357.

The expression and clinical significance of soluble PD-L1 in peripheral blood of patients with non-small cell lung cancer receiving radiotherapy/ZHENG Wei, LIU Bing, LIU Yi, et al//China Medical Equipment,2017,14(5):98-104.

Objective:This study was performed to evaluate the expression of soluble PD-L1 in the serum of patients with non-small cell lung cancer (NSCLC), and dynamically detect its change before and after the therapy. And to analyze the correlation between this change and diagnosis, therapeutic effect and survival situation.Methods:136 patients with NSCLC and 61 healthy volunteers were enrolled in this study. 29 patients who were in I-II stage were divided in stereotactic radiotherapy (SBRT) group, and they received therapy of cyber knife, the prescription dose of project target volume (PTV) was DT48-60 Gy, 8-15Gy/f/d, 1 time per day, and total was 3-6 times. 107 patients with NSCLC in III stage were divided in intensity modulated radiation therapy (IMRT) group, and they were treated by using IMRT combined with concurrent and sequential chemotherapy, and the prescription dose of PTV was DT60 Gy, 2 Gy/f/d, 5f/w. The patients of every treatment group were again divided into two subgroups: high sPD-L1 expression subgroup and low sPD-L1 expression subgroup. Besides, the 61 cases healthy persons were divided in healthy group. The serum concentration of sPD-L1 of healthy volunteers and NSCLC patients, at initial point, during treatment and post-treatment, were detected by ELISA.Results: At initial point, the expressions of serum sPD-L1 in healthy group, SBRT group and IMRT group were 176.97, 188.44and 208.44 pg/ml, respectively, and the result of nonparametric analysis showed that there was a statistically significant difference of the expression level of sPD-L1 among the three groups (x2=84.638, P＜0.01). The expression levels of SBRT group and IMRT group appeared downtrend after patients received treatment, and the difference of before and after treatment of every groups were significant (Z=39.379, Z=252.161; P＜0.01). Kaplan-Meier survival curves showed that the difference between two subgroup in SBRT group was no significant (x2=0.009, P＞0.05) while the difference between two subgroup in IMRT group was significant (x2=11.427, P＜0.05). Multivariate analyses further demonstrated that the larger decline of the expression of serum sPD-L1 was an independent prognostic factor (HR=0.381, P＜0.05).Conclusion:The detection of serum sPD-L1 of patients with NSCLC can provide a reference for the diagnosis of NSCLC, and the larger decline of sPD-L1 expression before and after treatment was an independent and better prognostic factor.

Non-small cell lung cancer; Soluble procedural death ligand-1; Stereotactic radiotherapy; Cyber knife; Intensity modulated radiation therapy

鄭偉,男,(1977- ),碩士研究生，副主任醫師。軍事醫學科學院附屬醫院腫瘤學研究室、海軍總醫院腫瘤診療中心，從事腫瘤放化療的臨床工作。

2016-12-20

10.3969/J.ISSN.1672-8270.2017.05.026

中華國際醫學交流基金會先聲抗腫瘤治療專項(CIMF-F-H001-209)“體部伽馬刀聯合恩度治療老年非小細胞肺癌的臨床研究”

①軍事醫學科學院附屬醫院腫瘤學研究室 北京 100071

②海軍總醫院腫瘤診療中心 北京 100048

*通訊作者：bingliu17@126.com