利舒康膠囊治療非癡呆性血管性認(rèn)知功能障礙的效果

李志軍，鄒為，唐娜，楊淵

(華中科技大學(xué)同濟(jì)醫(yī)學(xué)院附屬同濟(jì)醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，武漢 430030)

·論著·

利舒康膠囊治療非癡呆性血管性認(rèn)知功能障礙的效果

李志軍，鄒為，唐娜，楊淵

(華中科技大學(xué)同濟(jì)醫(yī)學(xué)院附屬同濟(jì)醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，武漢 430030)

目的 觀察利舒康膠囊治療非癡呆性血管性認(rèn)知功能障礙(VCIND)的臨床療效。方法 通過(guò)簡(jiǎn)易智能精神狀態(tài)量表(MMSE)和蒙特利爾認(rèn)知評(píng)估量表(MoCA)選取126例VCIND患者為觀察對(duì)象，隨機(jī)數(shù)字表法平均分為利舒康組和對(duì)照組。比較治療前后MMSE、MoCA評(píng)分總分和認(rèn)知功能亞項(xiàng)以及血清超氧化物歧化酶(SOD)水平等變化。結(jié)果 治療前，兩組VCIND 患者血清SOD值較正常值明顯減低(P<0.01)，但兩組間血清SOD值、MMSE 和MoCA 評(píng)分差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05) 。治療后兩組血清SOD值、MMSE 及MoCA 評(píng)分較治療前均顯著升高(P<0.05) ；與對(duì)照組相比，利舒康組改善更為顯著(P<0.05)。對(duì)MoCA各認(rèn)知功能亞項(xiàng)評(píng)分分析顯示：與對(duì)照組相比，利舒康膠囊治療組在提高VCIND患者視空間與執(zhí)行力、注意力、延遲回憶以及抽象能力方面評(píng)分更明顯 (P<0.01)。結(jié)論 利舒康膠囊具有抗氧化作用，能夠改善VCIND患者認(rèn)知功能。

腦血管障礙；認(rèn)知障礙；超氧化物歧化酶；中成藥

非癡呆性血管性認(rèn)知功能障礙(VCIND)是與腦血管病危險(xiǎn)因素相關(guān)的一種輕度認(rèn)知功能障礙，患者基本日常生活能力沒(méi)有影響，復(fù)雜的工具性日常生活能力可輕微受損，但未達(dá)到癡呆診斷標(biāo)準(zhǔn)[1]。研究發(fā)現(xiàn)[2]，65歲以上老年人群中VCIND患病率約5%，5年隨訪發(fā)現(xiàn)約46%患者在5年內(nèi)進(jìn)展為癡呆。因此，對(duì)VCIND的早期干預(yù)對(duì)延緩血管性癡呆的發(fā)生發(fā)展非常重要。

1 資料與方法

1.1 入選標(biāo)準(zhǔn) 收集 2014 年1月至2016 年3 月就診于華中科技大學(xué)附屬同濟(jì)醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科的具有腦血管病危險(xiǎn)因素的認(rèn)知功能障礙患者。按照“中國(guó)血管性認(rèn)知障礙診療指導(dǎo)規(guī)范”[1]和“2014年中國(guó)老年人認(rèn)知障礙診治流程專家建議”[3]標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行診斷，并通過(guò)簡(jiǎn)易智力狀態(tài)量表(MMSE) 篩查出符合VCIND診斷的患者126例。收集所有研究對(duì)象年齡、性別、病程、文化程度，合并腦血管病危險(xiǎn)因素?cái)?shù)目(如吸煙史、飲酒史、肥胖、高血壓病、糖尿病、高脂血癥、短暫性腦缺血發(fā)作(TIA)、頸動(dòng)脈粥樣硬化、高同型半胱氨酸血癥、抗心磷脂抗體綜合征等)。所有患者行顱腦CT或MRI檢查，并且影像學(xué)符合以下要求[1]：(1)關(guān)鍵部位無(wú)明顯血管病灶；(2)非關(guān)鍵部位>1 cm的血管病灶<3個(gè)。排除標(biāo)準(zhǔn)：抑郁、構(gòu)音障礙、影響情感表達(dá)；嚴(yán)重心、肝、腎等臟器器質(zhì)性損害者；顯性腦血管病合并認(rèn)知功能障礙；排除其他原因所致的認(rèn)知功能障礙。126例VCIND患者隨機(jī)數(shù)字表法平均分為利舒康膠囊治療組和對(duì)照組，兩組年齡、性別等一般資料具有可比性。

1.2 量表評(píng)估 患者在就診后均行MMSE測(cè)定排除癡呆。MMSE總分30分，其中文盲<17分，小學(xué)<20分，中學(xué)以上<24分為癡呆。蒙特利爾認(rèn)知評(píng)估量表(MoCA)評(píng)分進(jìn)行認(rèn)知功能亞型評(píng)估，總分30分。日常生活能力量表(ADL)評(píng)估患者日常和社會(huì)功能。所有患者均行漢密爾頓抑郁量表(HAMD)排除抑郁。

1.3 治療方法 兩組均給予降壓、降血糖以及抗凝藥物、調(diào)脂等卒中二級(jí)預(yù)防治療。對(duì)照組在此基礎(chǔ)上口服尼莫地平(德國(guó)拜爾公司生產(chǎn)) 每次30 mg，每天3次；利舒康膠囊治療組在對(duì)照組治療上加用利舒康膠囊(青海益欣藥業(yè)生產(chǎn))每次2粒，每天3次，共治療3 個(gè)月。

1.4 血清超氧化物歧化酶(SOD)檢測(cè) 兩組患者在入組第2天和治療3月后清晨采集空腹靜脈血3 mL，離心分離血清后采用黃嘌呤氧化酶法進(jìn)行SOD含量測(cè)定，具體操作過(guò)程嚴(yán)格按照檢測(cè)試劑盒說(shuō)明書進(jìn)行。正常值對(duì)照為同期我院體檢中心年齡、性別匹配體檢人群50例檢測(cè)的平均值。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 采用SPSS19.0進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)處理，服從正態(tài)分布的計(jì)量資料采用t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料采用χ2檢驗(yàn)。P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 一般情況 對(duì)照組和利舒康組各63例。兩組VCIND患者平均發(fā)病年齡>65歲，約87.3%患者合并有2個(gè)以上腦血管病危險(xiǎn)因素。兩組在年齡、性別、平均病程方面均差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 (P>0.05)；平均受教育年限分別為利舒康組(7.93±1.90)年，對(duì)照組(7.57±2.42)年(P=0.355)，資料具有可比性(表1)。腦血管病危險(xiǎn)因素包括吸煙史、飲酒史、肥胖、高血壓病、糖尿病、高脂血癥、頸動(dòng)脈粥樣硬化、TIA、高同型半胱氨酸血癥、抗心磷脂抗體綜合征等。結(jié)果顯示，利舒康組和對(duì)照組平均危險(xiǎn)因素個(gè)數(shù)分別為(3.19±0.69)個(gè)和 (2.97±1.04)個(gè)(P=0.164)。比較利舒康組和對(duì)照組ADL評(píng)分、HAMD評(píng)分，均差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)(表1)。

2.2 治療前后MMSE和MoCA評(píng)分變化 見表2。進(jìn)一步比較MoCA量表各認(rèn)知功能亞項(xiàng)評(píng)分顯示：與對(duì)照組比較，利舒康組在改善VCIND患者視空間與執(zhí)行力、注意力、延遲回憶以及抽象能力方面更顯著 (P<0.01)。見表3。

2.3 治療前后血清SOD濃度變化 治療前，兩組VCIND 患者血清SOD值較正常值明顯減低(P<0.01)，但兩組間差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05) 。治療后兩組血清SOD值顯著升高(P<0.05)；與對(duì)照組相比，利舒康組血清SOD值升高更為明顯 (P<0.05)。見表4。

表1 兩組患者一般情況比較

注：兩組一般情況比較，均P>0.05

表2 兩組治療前后MMSE和MoCA評(píng)分變化，分)

注：與治療前比較，aP<0.05；與對(duì)照組比較，bP<0.05

表3 兩組治療前后MoCA量表各認(rèn)知功能亞項(xiàng)評(píng)分比較±s，分)

注：與治療前比較，aP<0.05；與對(duì)照組比較，bP<0.05

表4 治療前后血清SOD變化

注：同期檢測(cè)的SOD正常取值(119.9±26.57)U/mL；與治療前比較，aP<0.05；與對(duì)照組比較，bP<0.05

3 討論

VCIND是65歲以上老年中最常見的血管性認(rèn)知功能障礙(VCI)[4]，是血管性癡呆的前驅(qū)期表現(xiàn)，是癡呆防治的關(guān)鍵靶點(diǎn)[5]。各種腦血管病是VCIND最主要的病因和危險(xiǎn)因素。Rockwood等[4]發(fā)現(xiàn)，VCI患者比AD和正常人群有更多的血管危險(xiǎn)因素，而且合并危險(xiǎn)因素越多，VCI發(fā)病率越高，認(rèn)知功能損害程度越嚴(yán)重。本研究入組VCIND患者平均年齡>65歲，約87.3%患者有2個(gè)以上腦血管病危險(xiǎn)因素，提示合并有極高的風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)展為血管性癡呆，如能在VCIND早期進(jìn)行干預(yù)，對(duì)于改善患者的預(yù)后非常關(guān)鍵。

根據(jù)本組患者入組條件，影像學(xué)以腦小血管病變?yōu)橹鳎瑹o(wú)顯性腦血管病存在，病理類型為白質(zhì)損害或腔隙性梗死可能[5]。病理機(jī)制推測(cè)為慢性缺血缺氧導(dǎo)致腦白質(zhì)損傷，軸突運(yùn)輸受損，進(jìn)而演變?yōu)檎J(rèn)知功能障礙。SOD是生物體內(nèi)源性自由基消除系統(tǒng)，其活力高低可間接反應(yīng)機(jī)體清除氧自由基的能力以及抗氧化能力[6]。VCIND患者治療前血清SOD含量明顯減低，證實(shí)氧化應(yīng)激反應(yīng)參與了VCIND病理生理過(guò)程。本研究2組患者治療前均存在非癡呆性輕度認(rèn)知功能損害，利舒康膠囊治療3個(gè)月后認(rèn)知功能顯著改善，表現(xiàn)為治療后MMSE和MoCA總分均明顯升高(P<0.05)，比對(duì)照組改善更為顯著(P<0.05)。VCIND患者認(rèn)知功能損害主要表現(xiàn)為執(zhí)行功能障礙[1]，記憶和語(yǔ)言功能障礙相對(duì)較輕。基于MoCA量表更強(qiáng)調(diào)對(duì)執(zhí)行功能和注意力方面的認(rèn)知功能的評(píng)估[7]，對(duì)MoCA評(píng)分各認(rèn)知功能亞項(xiàng)進(jìn)一步分析顯示：VCIND患者在視空間與執(zhí)行能力、注意力、延遲回憶等認(rèn)知功能領(lǐng)域均不同程度受損，利舒康膠囊治療后可獲得顯著改善，與尼莫地平對(duì)照組相比,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。尼莫地平是鈣離子拮抗劑，在以往研究中被證實(shí)通過(guò)抑制鈣離子內(nèi)流，影響神經(jīng)傳導(dǎo)和腦血流狀態(tài)，對(duì)皮層下血管性癡呆與認(rèn)知功能障礙有效[8-9]。而利舒康膠囊由紅景天、手掌參、甘青青蘭等組成的中成藥制劑。研究表明，紅景天可保護(hù)人類紅細(xì)胞免于氧化應(yīng)激反應(yīng)[10]，減少活性氧產(chǎn)生，減輕氧自由基反應(yīng)；減少巨噬細(xì)胞DNA斷裂[11]，抑制鈣超載，抑制凋亡[12]。在AD大鼠模型中，紅景天還可以通過(guò)減輕海馬神經(jīng)元脂質(zhì)過(guò)氧化等氧化應(yīng)激反應(yīng)，改善AD大鼠的認(rèn)知功能[13]。本組結(jié)果顯示利舒康膠囊治療3月后，VCNID患者血清內(nèi)SOD含量明顯升高，提示利舒康膠囊較強(qiáng)的抗氧化能力。利舒康膠囊除通過(guò)抑制脂質(zhì)過(guò)氧化，清除自由基減輕氧化應(yīng)激反應(yīng)外，還可能通過(guò)調(diào)節(jié)神經(jīng)遞質(zhì)來(lái)改善認(rèn)知功能。國(guó)內(nèi)學(xué)者研究[14]發(fā)現(xiàn)，應(yīng)用紅景天后大鼠海馬中的膽堿酯酶活性下降,改善了血管性癡呆大鼠的認(rèn)知功能。而利舒康膠囊另一主要原料手掌參中各種主要成分除具有抗氧化抗過(guò)敏作用外[15]，另含有丁二酸芐酯苷類成分[16-17]。文獻(xiàn)報(bào)道[18-19]丁二酸芐酯苷類化合物在化學(xué)物質(zhì)誘導(dǎo)各種記憶障礙藥理模型上，具有改善能量代謝障礙和抑制單胺類遞質(zhì)失調(diào)的作用，能夠增強(qiáng)膽堿乙酰基轉(zhuǎn)移酶的活性，較好的改善小鼠的學(xué)習(xí)記憶障礙。上述研究提示利舒康膠囊中的主要成分紅景天與手掌參在改善神經(jīng)遞質(zhì)，繼而改善認(rèn)知功能障礙方面可能具有協(xié)同作用，尚需進(jìn)一步的觀察證實(shí)。

綜上所述，利舒康膠囊各種有效成分具有協(xié)同抗氧化作用，能有效改善VCIND患者認(rèn)知損害。

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Effects of capsule LI SHU KANG on the patients with not dementia vascular cognitive impairment

LiZhijun,ZouWei,TangNa,YangYuan

(DepartmentofNeurology,TongjiHospital,TongjiMedicalCollege,HuazhongUniversityofScienceandTechnology,Wuhan430010,China)

YangYuan,Email:yuanyang70@Hotmail.com

Objective To observe the effects of capsule LI SHU KANG on the patients with not dementia vascular cognitive impairment (VCIND).Methods One hundred and twenty-six patients of VCIND were randomly divided into control group and capsule LI SHU KANG group.The recognition of each group was assessed by the mini-mental state examination scale (MMSE) and Montreal cognitive assessment scale (MoCA) on the first day and 3 months later,as well as the super oxide dismutase (SOD) were measured in each group.Results The SOD were obviously decreased in both groups compared to normal control(P<0.01).However,there were no significant differences between two groups before treatment in SOD,MMSE and MoCA scale (P>0.05).Serum SOD,MMSE and MoCA scale after treatment in both groups were significantly higher than those before treatment(P<0.05).Compared with the control group,the improvment of SOD,MMSE and MoCA scale of patients in capsule LI SHU KANG group were more obvious(P<0.05).The sub-domains of MoCA scale in the aspects of visuospatial abilities,executive functions,attention,short-term memory recall task and abstract were more obvious(P<0.01).Conclusions The capsule LI SHU KANG is effective to improve the recognition impairment of VCIND by antioxidant.

Cerebrovascular disorders；Cognition disorders；Superoxide dismutase；Chinese patent drugs

教育部留學(xué)回國(guó)人員科研啟動(dòng)基金(教外司留[2014]1685號(hào))；華中科技大學(xué)院系自主創(chuàng)新研究基金資助(2016YXMS109)

李志軍，副主任醫(yī)師,Email：silled@126.com

楊淵，主任醫(yī)師,Email：yuanyang70@Hotmail.com

R743

A

10.3969/J.issn.1672-6790.2017.02.013

2016-08-26)