系統評價萬古霉素聯合地塞米松鞘內注射治療顱內感染的有效性和安全性

張媛媛，張曉燕，杜 梅，李鳳蕾，王立丹（哈勵遜國際和平醫院藥學部，河北衡水 053000）

系統評價萬古霉素聯合地塞米松鞘內注射治療顱內感染的有效性和安全性

張媛媛＊，張曉燕#，杜 梅，李鳳蕾，王立丹（哈勵遜國際和平醫院藥學部，河北衡水 053000）

目的：系統評價萬古霉素聯合地塞米松鞘內注射治療顱內感染的臨床療效和安全性，為臨床提供循證參考。方法：計算機檢索PubMed、Medline、中國期刊全文數據庫、中文科技期刊數據庫和萬方數據庫，收集萬古霉素聯合地塞米松鞘內注射治療顱內感染的隨機對照試驗（RCT）。由兩位評價員獨立篩選文獻、提取資料并按照Cochrane系統評價員手冊5.0.1版評價納入研究的偏倚風險后，采用Rev Man 5.2統計軟件進行Meta分析。結果：最終納入8項RCT，合計543例患者。Meta分析結果顯示，與頭孢曲松鈉或萬古霉素靜脈滴注相比，萬古霉素聯合地塞米松鞘內注射可明顯提高顱內感染患者有效率[RR＝1.18，95%CI（1.11，1.26），P＜0.001]和腦脊液細菌清除率[RR＝1.13，95%CI（1.01，1.27），P＜0.001]，縮短臨床治療時間[SMD＝－1.60，95%CI（－1.89，－1.30），P＜0.001]，減少不良反應發生率[RR＝0.48，95%CI（0.32，0.73），P＜0.001]，同時還能明顯改善患者顱內壓[SMD＝－1.78，95%CI（－2.10，－1.47），P＜0.001]、腦脊液蛋白定量[SMD＝－0.18，95%CI（－0.25，－0.11），P＜0.001]和腦脊液葡萄糖定量[SMD＝1.77，95%CI（0.91，2.63），P＜0.001]，差異均有統計學意義。結論：萬古霉素聯合地塞米松鞘內注射治療顱內感染臨床療效較好，可以提高腦脊液細菌清除率，縮短治療時間，降低患者顱內壓和腦脊液蛋白定量，提高腦脊液葡萄糖定量，且安全性較好。

萬古霉素；地塞米松；顱內感染；鞘內注射；系統評價；Meta分析

顱內感染是重癥顱腦損傷患者術后常見的并發癥，也是導致患者治療失敗或死亡的主要原因。金黃色葡萄球菌是顱內感染的主要致病菌，占全部感染的70.6%；近年來耐甲氧西林金黃色葡萄球菌（MRSA）感染比例呈上升趨勢，進一步增加了顱內感染的風險和治療難度[1]。萬古霉素是治療MRSA的首選藥物，但由于存在血腦屏障，致使常規劑量萬古霉素在腦脊液中無法達到有效殺菌濃度。增加單次給藥劑量雖在一定程度上可以提高腦脊液中的藥物濃度，但腎毒性等嚴重不良反應發生率亦明顯增加。研究發現，萬古霉素鞘內注射能有效避免血腦屏障對藥物的過濾作用，可通過較小用藥劑量使局部達到較高的藥物濃度，從而增強感染控制效果和減少不良反應的發生[2]。地塞米松為糖皮質激素，可減少體內免疫復合物和抗體的生成，《國家抗微生物治療指南》推薦，中樞神經系統感染者使用抗菌藥物聯合地塞米松，能阻斷腫瘤壞死因子生成[3]。本文采用Meta分析的方法，系統評價了萬古霉素聯合地塞米松鞘內注射治療顱內感染的有效性和安全性，以期為臨床應用提供循證依據。

1 資料與方法

1.1 納入與排除標準

1.1.1 研究類型 國內外公開發表的臨床隨機對照試驗（RCT），盲法和語種不限。

1.1.2 研究對象 臨床診斷為顱內感染者[4-5]，并啟動經驗性抗感染治療；排除合并嚴重的肝、腎疾病者，合并嚴重的免疫系統疾病或急、慢性疾病者?；颊吣挲g和性別不限。

1.1.3 干預措施 對照組患者給予頭孢曲松鈉或萬古霉素靜脈滴注；試驗組患者給予萬古霉素聯合地塞米松鞘內注射。劑量和療程不限。

1.1.4 結局指標和療效判定標準 ①臨床有效率：患者治療后臨床癥狀全部消失，且腦脊液及細菌學檢查均正常為痊愈；治療后病情好轉，但其臨床癥狀、腦脊液及細菌學檢查中有1項檢查結果不正常為顯效；治療后臨床癥狀明顯好轉，但腦脊液檢查、細菌學檢查均不正常為有效；治療后臨床癥狀無明顯改善，甚至有惡化跡象為無效[有效率＝（痊愈例數+顯效例數+有效例數）/總例數×100%[6]；②腦脊液細菌清除率；③不良反應發生率；④臨床治療時間；⑤顱內壓變化值；⑥腦脊液蛋白定量變化值；⑦腦脊液葡萄糖定量變化值。其中，①②④⑤⑥⑦為療效指標，③為安全性指標。

1.1.5 排除標準 ①未對試驗組和對照組患者的基線資料進行對比的研究；②試驗組和對照組患者給予的基礎干預措施不一致；③試驗組患者除給予萬古霉素和地塞米松鞘內注射外，還給予其他藥物；④試驗組患者采用萬古霉素靜脈滴注聯合鞘內注射給藥；⑤結局指標報道不詳盡；⑥綜述及基礎性研究；⑦重復發表的文獻；⑧不能獲取全文的文獻。

1.2 檢索策略

計算機檢索PubMed、Medline、中國期刊全文數據庫、中文科技期刊數據庫和萬方數據庫，檢索年限為各數據庫建庫起至2016年4月。中文檢索詞：“萬古霉素”“地塞米松”“鞘內注射”“顱內感染”；英文檢索詞：“Vancomycin”“Dexamethasone”“Intrathecal injection”“Intracranial injection”。

1.3 資料提取

由兩位研究者交叉性獨立評價和數據提取，如遇分歧時，由第三位研究者或咨詢相關專業人士解決。提取數據包括：1）研究者姓名、發表時間及期刊名；2）受試者基本信息，包括年齡、性別構成比、病程、病情嚴重程度等；3）干預措施，包括兩種藥物給藥用法、用量，療程等；4）療效評價指標及研究結果。

1.4 文獻質量評價

根據Cochrane系統評價手冊5.0.1版的RCT質量評價標準進行評價：1）隨機方法是否正確；2）是否采用分配隱藏；3）是否采用盲法，包括單盲、雙盲或三盲；4）是否全程隨訪，是否報告失訪人數，失訪人數是否控制在10%以內。將研究質量分為A、B、C級，其中完全滿足以上4條質量標準者為A級，屬低度偏倚，發生各種偏倚的可能性最?。煌耆珴M足1條、或1條以上標準為部分滿足者為B級，屬中度偏倚；1條或1條以上標準完全不滿足者為C級，屬高度偏倚，有發生偏倚的高度可能性。

1.5 統計學方法

采用Rev Man 5.2統計軟件進行數據分析處理。計數資料采用相對危險度（RR）；計量資料采用標準均數差（SMD）進行統計，兩者均以95%置信區間（CI）表示。采用χ2檢驗分析各研究間的異質性，顯著性水平為α＝0.1。如果P≥0.1，I2≤50%，表明各研究間無統計學異質性，采用固定效應模型分析；反之，表明各研究間存在明顯異質性，分析異質性來源，如果異質性為統計學異質性，采用隨機效應模型分析，如果為非統計學異質性，則采用描述分析。檢驗水準為P＜0.05。采用倒漏斗圖分析潛在的發表偏倚。

2 結果

2.1 納入研究基本信息與質量評價

共檢索到相關文獻78篇，嚴格按照文獻納入與排除標準進行篩選，最終納入8項研究，均為中文文獻，合計543例患者，其中對照組254例，試驗組289例[5-12]。納入研究例數為33～145例，年齡為28～58歲。8項研究均提到“隨機”分組[5-12]，3項研究采用隨機數字表法[5，9，11]，1項研究采用計算機隨機分組[12]；1項研究有“脫落/失訪”病例，脫落人數在10%以內[6]；所有研究均未提及是否采用分配隱藏和盲法[5-12]；8項研究均進行了基線分析[5-12]，兩組患者基線相似，具有可比性。質量評價結果為，5項研究評為B級[5-6，9，11-12]，3項研究評為C級[7-8，10]。

2.2 Meta分析結果

2.2.1 有效率 8項研究報道了有效率[5-12]，各研究間無統計學異質性（P＝0.98，I2＝0），采用固定效應模型分析，詳見圖1。Meta分析結果顯示，試驗組患者有效率顯著高于對照組，差異有統計學意義[RR＝1.18，95%CI （1.11，1.26），P＜0.001]。按對照藥物不同進一步行亞組分析：①對照組為頭孢曲松鈉，各研究間無統計學異質性（P＝0.99，I2＝0），采用固定效應模型分析，結果顯示試驗組患者有效率顯著高于頭孢曲松鈉，差異有統計學意義[RR＝1.18，95%CI（1.08，1.30），P＜0.001]；②對照組為萬古霉素，各研究間無統計學異質性（P＝0.66，I2＝0），采用固定效應模型分析，結果顯示試驗組患者有效率顯著高于萬古霉素，差異有統計學意義[RR＝1.18，95%CI（1.09，1.29），P＜0.001]。

圖1 兩組患者有效率的Meta分析森林圖Fig 1 Forest plot of Meta-analysis of effective rate in 2 groups

2.2.2 腦脊液細菌清除率 3項研究報道了腦脊液細菌清除率[8，11-12]，對照組均為萬古霉素，各研究間無統計學異質性（P＝0.95，I2＝0），采用固定效應模型分析，詳見圖2。Meta分析結果顯示，試驗組患者細菌清除率顯著高于對照組，差異有統計學意義[RR＝1.13，95%CI （1.01，1.27），P＝0.03]。

圖2 兩組患者腦脊液細菌清除率的Meta分析森林圖Fig 2 Forest plot of Meta-analysis of bacteria clearance rate of CSF in 2 groups

圖3 兩組患者不良反應發生率的Meta分析森林圖Fig 3 Forest plot of Meta-analysis of the incidence of adverse reactions in 2 groups

2.2.3 不良反應發生率 8項研究報道了不良反應發生率[5-12]，各研究間無統計學異質性（P＝0.82，I2＝0），采用固定效應模型分析，詳見圖3。Meta分析結果顯示，試驗組患者不良反應發生率顯著低于對照組，差異有統計學意義[RR＝0.48，95%CI（0.32，0.73），P＜0.001]。按對照藥物不同進一步行亞組分析：①對照組為頭孢曲松鈉，各研究間無統計學異質性（P＝0.42，I2＝0），采用固定效應模型分析，結果顯示試驗組患者不良反應發生率顯著低于頭孢曲松鈉，差異有統計學意義[RR＝0.42，95%CI（0.22，0.78），P＝0.006]；②對照組為萬古霉素，各研究間無統計學異質性（P＝0.92，I2＝0），采用固定效應模型分析，結果顯示試驗組患者不良反應發生率顯著低于萬古霉素，差異有統計學意義[RR＝0.54，95%CI （0.31，0.94），P＝0.03]。 2.2.4 臨床治療時間 共5項研究報道了臨床治療時間[8-12]，各研究間無統計學異質性（P＝0.46，I2＝0），采用固定效應模型分析，詳見圖4。Meta分析結果顯示，試驗組患者臨床治療時間顯著短于對照組，差異有統計學意義[SMD＝－1.60，95%CI（－1.89，－1.30），P＜0.001]。按對照藥物不同進一步行亞組分析：①對照組為頭孢曲松鈉，各研究間無統計學異質性（P＝0.32，I2＝0），采用固定效應模型分析，結果顯示試驗組患者臨床治療時間顯著短于頭孢曲松鈉，差異有統計學意義[SMD＝－1.71，95%CI（－2.14，－1.29），P＜0.001]；②對照組為萬古霉素，各研究間無統計學異質性（P＝0.36，I2＝1%），采用固定效應模型分析，結果顯示試驗組患者臨床治療時間顯著短于萬古霉素，差異有統計學意義[SMD＝－1.48，95%CI（－1.90，－1.06），P＜0.001]。

圖4 兩組患者臨床治療時間的Meta分析森林圖Fig 4 Forest plot of Meta-analysis of clinical treatment time in 2 groups

2.2.5 顱內壓變化值 共4項研究報道了顱內壓變化值[6-7，9，12]，各研究間有統計學異質性（P＜0.001，I2＝90%），采用隨機效應模型分析，詳見圖5。Meta分析結果顯示，試驗組患者顱內壓變化值顯著大于對照組，差異有統計學意義[SMD＝－1.78，95%CI（－2.10，－1.47），P＜0.001]。按對照藥物不同進一步行亞組分析：①對照組為頭孢曲松鈉，各研究間無統計學異質性（P＝0.48，I2＝0），采用固定效應模型分析，結果顯示試驗組患者顱內壓變化值顯著大于頭孢曲松鈉，差異有統計學意義[SMD＝－2.57，95%CI（－3.00，－2.14），P＜0.001]；②對照組為萬古霉素，各研究間無統計學異質性（P＝0.75，I2＝0），采用固定效應模型分析，結果顯示試驗組患者顱內壓變化值顯著大于萬古霉素，差異有統計學意義[SMD＝－0.86，95%CI（－1.33，－0.40），P＜0.001]。

圖5 兩組患者顱內壓變化值的Meta分析森林圖Fig 5 Forest plot of Meta-analysis of changes of intracranial pressure in 2 groups

2.2.6 腦脊液蛋白定量變化值 5項研究報道了腦脊液蛋白定量變化值[6-9，12]，各研究間無統計學異質性（P＝0.16，I2＝39%），采用固定效應模型分析，詳見圖6。Meta分析結果顯示，試驗組患者腦脊液蛋白定量變化值顯著大于對照組，差異有統計學意義[SMD＝－0.18，95%CI（－0.25，－0.11），P＜0.001]。按對照藥物不同進一步行亞組分析：①對照組為頭孢曲松鈉，各研究間無統計學異質性（P＝1.00，I2＝0），采用固定效應模型分析，結果顯示試驗組患者腦脊液蛋白定量變化值顯著大于頭孢曲松鈉，差異有統計學意義[SMD＝－0.47，95%CI（－0.87，－0.07），P＝0.02]；②對照組為萬古霉素，各研究間無統計學異質性（P＝0.10，I2＝56%），采用固定效應模型分析，結果顯示試驗組患者腦脊液蛋白定量變化值顯著大于萬古霉素，差異有統計學意義[SMD＝－0.17，95%CI（－0.24，－0.11），P＜0.001]。

圖6 兩組患者腦脊液蛋白定量變化值的Meta分析森林圖Fig 6 Forest plot of Meta-analysis of changes of quantitative protein of CSF in 2 groups

2.2.7 腦脊液葡萄糖定量變化值 5項研究報道了腦脊液葡萄糖定量變化值[6-9，12]，各研究間有統計學異質性（P＜0.001，I2＝91%），采用隨機效應模型分析，詳見圖7。Meta分析結果顯示，試驗組患者腦脊液葡萄糖定量變化值顯著大于對照組，差異有統計學意義[SMD＝1.77，95%CI（0.91，2.63），P＜0.001]。按對照藥物不同進一步行亞組分析：①對照組為頭孢曲松鈉，各研究間無統計學異質性（P＝0.99，I2＝0），采用固定效應模型分析，結果顯示試驗組患者腦脊液葡萄糖定量變化值顯著大于頭孢曲松鈉，差異有統計學意義[SMD＝1.11，95%CI （0.77，1.45），P＜0.001]；②對照組為萬古霉素，各研究間有統計學異質性（P＜0.001，I2＝89%），采用隨機效應模型分析，結果顯示試驗組患者腦脊液葡萄糖定量變化值顯著大于萬古霉素，差異有統計學意義[SMD＝2.24，95%CI（1.12，3.36），P＜0.001]。

2.3 發表偏倚性分析

以有效率為主要評價指標繪制倒漏斗圖，詳見圖8。由圖8可知，納入研究各數據點分布基本對稱，主要集中于倒漏斗的中上部，提示發表偏倚性較小。

3 討論

圖7 兩組患者腦脊液葡萄糖定量變化值的Meta分析森林圖Fig 7 Forest plot of Meta-analysis of changes of glucose of CSF in 2 groups

圖8 有效率的倒漏斗圖Fig 8 Inverted funnel plot of effective rate

美國感染病協會（IDSA）和熱病等抗感染指南指出，要想有效清除腦脊液中細菌，需要抗菌藥物在腦脊液中的濃度比該藥物的最低抑菌濃度（MIC）至少高出數倍[13]。萬古霉素穿透血腦屏障能力較差，正常時腦脊液中藥物濃度僅為血藥濃度的18%，即使有炎癥時腦脊液中藥物濃度也只有血藥濃度的28.6%～48%；鞘內給藥能夠通過腦脊液的循環將藥物送達蛛網膜下腔各個腦室中，使藥物彌散在整個腦室系統內[14]。文獻報道，單純靜脈使用萬古霉素時腦脊液中藥物谷濃度為（1.27±0.76）mg/L，對于MIC為1 mg/L的細菌，腦脊液中藥物濃度僅勉強達到MIC的1倍以上，但經鞘內給藥后，藥物谷濃度可達到（28.01±14.12）mg/L[15]。目前，關于萬古霉素鞘內注射用量尚無統一標準，有專家建議每日給藥劑量為5～20 mg[16]。本文納入的8項研究中，2項研究萬古霉素鞘內注射給藥劑量為30 mg/d[5-6]，2項研究給藥劑量為50 mg/d[9-10]，4項研究給藥劑量為0.3 mg/（kg·d）[8，11-12]。由于萬古霉素不同給藥劑量的文獻數較少，以此分組進行Meta分析偏倚性較大；其次所有給藥劑量均符合萬古霉素說明書規定的常規劑量，因此本文未對劑量進行亞組分析。

本研究結果顯示，試驗組患者有效率、腦脊液細菌清除率均顯著高于對照組，臨床治療時間顯著短于對照組，不良反應發生率顯著低于對照組，顱內壓和腦脊液蛋白定量下降幅度顯著大于對照組，腦脊液葡萄糖定量增加幅度顯著大于對照組，差異均有統計學意義。按對照藥物不同進行的亞組分析結果顯示，萬古霉素聯合地塞米松鞘內注射治療顱內感染的有效率、腦脊液細菌清除率、顱內壓及腦脊液蛋白定量下降幅度和腦脊液葡萄糖定量增加幅度均顯著大于頭孢曲松鈉和萬古霉素靜脈滴注，臨床治療時間顯著短于頭孢曲松鈉和萬古霉素靜脈滴注，差異均有統計學意義。安全性方面，試驗組患者不良反應發生率顯著低于對照組，差異有統計學意義。這說明，萬古霉素聯合地塞米松鞘內注射可以降低不良反應發生率，安全性較好。萬古霉素的主要不良反應為耳、腎毒性和過敏反應，鞘內注射不良反應主要為神經根刺激癥狀和腦積水、腦萎縮等，但未見肝、腎功能損害，聽力下降，血細胞異常變化，肢體抽搐及“紅人綜合征”等嚴重不良反應。王文波等[9]報道，萬古霉素靜脈滴注給藥治療顱內感染死亡率為14.3%，鞘內注射給藥死亡率為0，提示鞘內注射安全性較好。

綜上所述，萬古霉素聯合地塞米松鞘內注射治療顱內感染臨床療效較好，可以提高腦脊腦細菌清除率，縮短治療時間，降低患者顱內壓和腦脊液蛋白定量，提高腦脊液葡萄糖定量，且安全性較好。但本研究結果受以下局限的影響：（1）納入研究均為中文文獻，未檢索到相關外文文獻，可能因為鞘內注射不是萬古霉素說明書推薦的給藥方式；而FDA尚未批準任何專供鞘內注射給藥的抗菌藥物。但是，萬古霉素鞘內注射成功治療顱內感染的個案報道已見諸于各類醫學期刊[17-19]，說明在歐美及日本等發達國家，萬古霉素鞘內注射的給藥途徑也逐漸被臨床認可和接受。（2）所有研究均未提及是否采用分配隱藏，可能導致選擇性偏倚；（3）除1項研究進行2～3年回訪外[9]，其余研究均未對院外復發情況進行回訪。因此，本文所得結論還有待于多中心、大樣本、前瞻性的高質量RCT進一步驗證。

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（編輯：申琳琳）

Efficacy and Safety of Intrathecal Injection of Vancomycin Combined with Dexamethasone in the Treatment of Intracranial Infection：A System Review

ZHANG Yuanyuan，ZHANG Xiaoyan，DU Mei，LI Fenglei，WANG Lidan（Dept.of Pharmacy，Harrison International Peace Hospital，Hebei Hengshui 053000，China）

OBJECTIVE：To systematically review the efficacy and safety of intrathecal injection of vancomycin combined with dexamethasone in the treatment of intracranial infection，and to provide evidence-based reference in the clinic.METHODS：Retrieved from PubMed，Medline，CJFD，VIP，Wanfang databases，randomized controlled trials（RCTs）about intrathecal injection of vancomycin combined with dexamethasone in the treatment of intracranial infection were collected.Two reviewers independently screened literature，extracted data and assessed the risk of bias of included studies according to Cochrane system review manual 5.0.1.Then Meta-analysis was conducted by Rev Man 5.2 statistical software.RESULTS：Total of 8 RCTs were included，involving 543 patients.Meta-analysis showed that，compared with intravenous dripping of ceftriaxone or vancomycin，intrathecal injection of vancomycin combined with dexamethasone could significantly increase response rate[RR＝1.18，95%CI（1.11，1.26），P＜0.001]and bacterial clearance rate of CSF[RR＝1.13，95%CI（1.01，1.27），P＜0.001]of intracranial infection patients，shortened treatment time[SMD＝－1.60，95%CI（－1.89，－1.30），P＜0.001]，reduce the incidence of ADR[RR＝0.48，95%CI（0.32，0.73），P＜0.001].At the same time，it also could improve changes of intracranial pressure[SMD＝－1.78，95%CI（－2.10，－1.47），P＜0.001]，changes of protein quantitation of CSF[SMD＝－0.18，95%CI（－0.25，－0.11），P＜0.001]and changes of glucose quantitation of CSF[SMD＝1.77，95%CI（0.91，2.63），P＜0.001]，with statistical significance.CONCLUSIONS：Intrathecal injection of vancomycin combined with dexamethasone shows good clinical efficacy for intracranial infection，improves bacterial clearance rate，shortens treatment duration，significantly lowers intracranial pressure and protein quantitation，improves glucose quantitation of cerebrospinal fluid，with good safety.

Vancomycin；Dexamethasone；Intracranial infection；Intrathecal injection；System review；Meta-analysis

R96.1

A

1001-0408（2017）12-1665-05

2016-06-02

2017-02-10）

＊主管藥師。研究方向：醫院藥學。E-mail：179627353@qq.com

#通信作者：副主任藥師。研究方向：臨床藥學。E-mail：251357259@qq.com

DOI10.6039/j.issn.1001-0408.2017.12.23