局部應用慶大霉素膠原海綿預防手術切口感染效果的Meta分析Δ

梅 昕，李志勇，沈繼斌，肖 頻#（.武警江西省總隊醫院，南昌 33000；.南昌大學第四附屬醫院，南昌33000）

局部應用慶大霉素膠原海綿預防手術切口感染效果的Meta分析Δ

梅 昕1＊，李志勇2，沈繼斌1，肖 頻1#（1.武警江西省總隊醫院，南昌 330001；2.南昌大學第四附屬醫院，南昌330001）

目的：系統評價局部應用慶大霉素膠原海綿預防手術切口感染的療效，為臨床提供循證參考。方法：計算機檢索PubMed、EMBase、Cochrane圖書館、中國生物醫學文獻數據庫、中國期刊全文數據庫、中文科技期刊數據庫、萬方數據庫收集局部應用慶大霉素膠原海綿（試驗組）對比常規手術處理（對照組）預防手術切口感染的隨機對照試驗（RCT），提取資料并按照改良的Jadad量表評價質量后，采用Rev Man 5.3統計軟件進行Meta分析。結果：共納入16項RCT，合計7 752例患者。Meta分析結果顯示，試驗組患者手術切口感染率顯著低于對照組，差異有統計學意義[OR＝0.71，95%CI（0.61，0.84），P＜0.001]。亞組分析發現，心血管系統手術組患者[OR＝0.59，95%CI（0.37，0.96），P＝0.03]和皮膚軟組織手術組患者[OR＝0.34，95%CI（0.15，0.75），P＝0.008]手術切口感染率均顯著低于對照組，差異均有統計學意義；消化系統手術組患者手術切口感染率與對照組比較，差異無統計學意義[OR＝0.62，95%CI（0.25，1.54），P＝0.30]。術后隨訪30 d及以內組患者手術切口感染率顯著低于對照組[OR＝0.58，95%CI（0.41，0.82），P＝0.002]，差異均有統計學意義；30 d以上組患者手術切口感染率與對照組比較，差異無統計學意義[OR＝0.86，95%CI（0.71，1.04），P＝0.13]。術后植入膠原海綿含慶大霉素高劑量組（＞100 mg）患者手術切口感染率顯著低于對照組[OR＝0.65，95%CI（0.52，0.82），P＜0.001]，差異有統計學意義；低劑量組（≤100 mg）患者手術切口感染率與對照組比較，差異無統計學意義[OR＝0.96，95%CI（0.72，1.28），P＝0.77]。結論：局部應用慶大霉素膠原海綿可能對預防手術感染有一定作用，并且不同的手術類型、觀察時間和慶大霉素使用劑量的預防效果有差異，臨床應結合實際謹慎使用。

慶大霉素；局部應用；手術切口感染；Meta分析

手術切口感染是外科手術中常見并發癥，其在院內感染中所占比例超過20%[1]；手術切口感染可導致患者住院時間延長，費用增加，生活質量降低[2]，而預防性使用抗菌藥物能夠顯著降低手術切口感染率。近年來有研究認為，局部使用抗菌藥物能夠降低抗菌藥物耐藥性和不良反應發生率[3]。抗菌藥物局部給藥劑型主要有粉劑、糊劑、洗劑；抗菌藥物浸漬的串珠因可持續10 d釋放藥物，而曾局部應用于骨髓炎的治療，但該給藥方式在治療結束后需要手術取出而限制了其應用。抗菌藥物浸漬的膠原海綿可以很好地克服這個缺點，且能保持較長的釋藥過程[4]，因此臨床應用較為廣泛。本研究中的慶大霉素局部應用僅限慶大霉素膠原海綿給藥方式。雖然原衛生部頒布的《抗菌藥物臨床應用指導原則》[5]中因考慮局部給藥的吸收效果及誘導耐藥的可能性而要求盡量避免局部應用抗菌藥物，但臨床上關于局部預防用藥的有效性仍存在爭議；并且，國外有關局部使用慶大霉素預防手術切口感染已有較多研究報道。因此，本研究擬依照系統綜述和薈萃分析優先報告的條目（Preferred reporting items for systematic reviews and Meta-analysis，PRISMA）聲明[6]收集國內外相關的隨機對照試驗（RCT），探討局部應用慶大霉素膠原海綿預防手術切口感染的效果，以期為其臨床應用及相關條例的制訂提供循證參考。

1 資料與方法

1.1 納入標準

1.1.1 研究類型 國內外公開發表的RCT，無論是否采用盲法，只要組間均衡性好，結果具有可比性均納入。語種限定為中文和英文。

1.1.2 研究對象 接受外科手術的患者，年齡和性別不限，手術類型亦不限。

1.1.3 干預措施 對照組患者予以常規手術處理；試驗組患者在對照組治療的基礎上局部使用慶大霉素膠原海綿預防感染，兩組均有明確的療程。

1.1.4 結局指標 手術切口感染率。對手術患者愈后是否發生切口淺部、深部或涉及的器官、腔隙感染進行隨訪和跟蹤，或對局部用藥預防效果進行描述或分析。

1.2 排除標準

重復報道的研究；慶大霉素用于治療已經存在的感染；慶大霉素不屬于局部應用；動物實驗；個案報道；綜述類文獻；無對照組、質量差、報道信息太少及無法利用的文獻。

1.3 檢索策略

計算機檢索PubMed、EMBase、Cochrane圖書館、中國生物醫學文獻數據庫、中國期刊全文數據庫、中文科技期刊數據庫和萬方數據庫等。英文數據庫采用的檢索關鍵詞為“Surgical site infection”“Local administration”“Gentamicin”“Randomized controlled trials”等；中文數據庫采用的檢索關鍵詞為“手術部位感染”“局部給藥”“慶大霉素”“隨機對照試驗”等。檢索時限均為各數據庫建庫起至2015年12月。

1.4 文獻篩選及資料提取

由兩位評價員嚴格按照納入與排除標準獨立篩選文獻，并將篩選結果進行交叉核對。遇有不一致時通過討論解決。從研究中提取的資料包括研究的地點、慶大霉素給藥時間、療程、研究結果、納入人群數、發表時間、慶大霉素局部給藥方法等，提取的資料用統一設計的表格進行整理。

1.5 文獻質量評價

采用改良后的Jadad評分量表，從以下4個方面評價納入研究的文獻質量：1）是否采用隨機方法（恰當2分、不清楚1分、不恰當0分）；2）有無分配隱藏（恰當2分、不清楚1分、不恰當及未使用0分）；3）是否采用盲法（恰當2分、不清楚1分、不恰當0分）；4）是否存在失訪或退出（描述了1分、未描述0分）。總分為7分，1～3分為低質量研究，4～7分為高質量研究。

1.6 統計學方法

采用Rev Man 5.3統計軟件對數據進行Meta分析。手術切口感染結果采用比值比（OR）及其95%置信區間（CI）表示。首先，采用χ2檢驗對納入研究進行異質性分析，如果P≥0.1且I2≤50%，說明各研究間無統計學異質性，采用固定效應模型（Mantel-Haenszel法）進行合并分析；反之，說明各研究間有統計學異質性，則采用隨機效應模型進行亞組分析。

2 結果

2.1 納入研究基本信息與質量評價結果

PubMed獲得文獻350篇，EMBase 95篇，Cochrane圖書館1篇，中文數據庫15篇，剔除重復文獻后合計剩下430篇；閱讀標題與摘要后排除無關文獻，剩余27篇，均為英文；進一步閱讀全文后，獲得16篇（項）滿足納入標準的研究，包含來自美國、德國、意大利、芬蘭、挪威、瑞典、土耳其等國家共計7 752例患者[7-22]。納入研究樣本量為44～1 950例，手術類型包括汗腺術[7]、結直腸術[8，10，13，19-20]、心臟外科術[9，11，16，21]、腹股溝疝術[12]、髖關節置換術[14]、會陰術[15]、乳腺術[17]、藏毛竇術[18，22]。慶大霉素劑量為50～280 mg/d，隨訪時間為7～180 d。

16項研究均為RCT，其中12項采用了合理的隨機方法[9-14，16，18-22]，9項采取了分配隱藏[9-10，13-14，16，19-22]，7項研究采用了安慰劑對照的雙盲試驗[9-10，13，16，19-20，22]，8項描述了失訪和退出情況[9-13，19，21-22]。改良Jadad評分屬于高質量研究有8篇[9-10，13-14，16，19-21]，其余均為低質量研究。

2.2 Meta分析結果

2.2.1 手術切口感染率 16項研究均報道了手術切口感染率[7-22]，各項研究間有統計學異質性（P＜0.001，I2＝67%），采用隨機效應模型分析，詳見圖1。Meta分析結果顯示，試驗組患者手術切口感染率顯著低于對照組，差異有統計學意義[OR＝0.71，95%CI（0.61，0.84），P＜0.001]。

圖1 兩組患者手術切口感染率的Meta分析森林圖Fig 1 Forest plot of Meta-analysis of the incidence of surgical incision infection in 2 groups

2.2.2 不同手術類型的預防效果 依據手術部位不同分為消化系統手術組（共1 581例）、心血管系統手術組（共4 714例）和皮膚軟組織手術組（共5 80例），進行亞組分析，詳見圖2。Meta分析結果顯示，心血管系統手術組患者[OR＝0.59，95%CI（0.37，0.96），P＝0.03]和皮膚軟組織手術組患者[OR＝0.34，95%CI（0.15，0.75），P＝0.008]手術切口感染率均顯著低于對照組，差異均有統計學意義；消化系統手術組患者手術切口感染率與對照組比較，差異無統計學意義[OR＝0.62，95%CI（0.25，1.54），P＝0.30]。

圖2 不同手術類型手術切口感染率的Meta分析森林圖Fig 2 Forest plot of Meta-analysis of the incidence of incision infection for different surgeries

2.2.3 不同隨訪時間的預防效果 按照術后隨訪時間的不同對全部研究進行亞組分析，詳見圖3。Meta分析結果顯示，術后隨訪30 d及以內組患者手術切口感染率顯著低于對照組[OR＝0.58，95%CI（0.41，0.82），P＝0.002]；30 d以上組患者手術切口感染率與對照組比較，差異無統計學意義[OR＝0.86，95%CI（0.71，1.04），P＝0.13]。

2.2.4 不同劑量慶大霉素的預防效果 根據術后植入的膠原海綿所含慶大霉素劑量進行亞組分析[高劑量組（＞100 mg），低劑量組（≤100 mg）]，詳見圖4。Meta分析結果顯示，高劑量組患者手術切口感染率顯著低于對照組[OR＝0.65，95%CI（0.52，0.82），P＜0.001]；低劑量組患者手術切口感染率與對照組比較，差異無統計學意義[OR＝0.96，95%CI（0.72，1.28），P＝0.77]。

2.3 不良反應

圖3 不同隨訪時間手術切口感染率的Meta分析森林圖Fig 3 Forest plot of Meta-analysis of the incidence of incision infection for different follow-up time

圖4 慶大霉素不同給藥劑量手術切口感染率的Meta分析森林圖Fig 4 Forest plot of Meta-analysis of the incidence of incision infection for different dose of gentemicin

納入的16項研究中，有7項研究報道兩組均未出現與膠原海綿植入相關的不良事件[7-8，10-11，13，15-16]，有2項研究報道患者出現切口再次出血，但兩組患者切口再次出血發生率比較，差異無統計學意義[21-22]。提示慶大霉素膠原海綿預防手術切口感染的安全性較好，但由于數據樣本小，未進行系統評價，此結論需謹慎對待。

2.4 敏感性分析

異質性檢驗發現，各研究間有統計學異質性，可供敏感性分析的因素包括：試驗設計的嚴謹性、盲法實施情況、試驗研究規模（是否多中心研究）等。根據這3個因素進行敏感性分析，結果見表1。由表1可知，局部使用慶大霉素膠原海綿能夠降低心血管手術及皮膚軟組織手術切口感染率，而對消化系統手術切口感染無明顯效果；當手術試驗設計越趨向嚴謹，文獻質量越高時，慶大霉素的預防效果越趨向不明顯；同時，多中心研究及雙盲試驗結果顯示局部應用慶大霉素對預防手術切口感染無顯著影響，提示單中心研究與非雙盲試驗可能夸大了預防作用。

2.5 發表偏倚分析

以手術切口感染率為指標繪制倒漏斗圖，詳見圖5。由圖5可知，16項研究的散點未能均勻分布在直線兩側，呈稍向左的偏峰分布，提示有發表偏倚存在。

表1 敏感性因素分析Tab 1 Sensitivity analysis

圖5 手術切口感染率的倒漏斗圖Fig 5 Inverted funnel plot of the incidence of surgical incision infection

3 討論

切口手術主要感染病原菌為金黃色葡萄球菌和凝固酶陰性葡萄球菌，慶大霉素因對這些致病菌具有抗菌活性而被應用于預防手術切口感染。慶大霉素膠原海綿在給藥后24 h內能達到170 μg/mL的組織濃度，且保持高于最低抑菌濃度長達10 d，因此慶大霉素膠原海綿預防手術切口感染在理論上具備可行性。在進行心血管系統手術切口感染率亞組分析時發現，Bennett-cuerrero E等[21]的多中心研究得出局部應用慶大霉素對預防切口感染無效，與Schimmer C、Friberg O等[9，16]的單中心研究結果矛盾，原因之一可能是細菌耐藥情況在各地區可能不同而導致慶大霉素在不同醫院所發揮的預防效果有差異，另一個原因可能是慶大霉素膠原海綿的給藥方式存在差異[23]。LoveringAM等[24]發現，采用預浸處理的膠原海綿釋藥速度較快，并且在預浸的過程中也會損失部分藥物，從而影響預防效果。同時，隨訪時間對于研究結果也有明顯影響，Rutten HJ等[8]的研究證實，局部應用慶大霉素對預防手術切口感染具有顯著效應，但在該研究中隨訪時間未明確提及；而Bennett-Guerrero E等[21]研究發現，在手術3周后，試驗組患者手術切口感染率反而高于對照組。

本研究存在以下局限性：（1）納入的16篇文獻均為英文，使用的均為慶大霉素膠原海綿釋藥材料，但使用的材料生產廠家不同，藥物含量及釋藥速度不同可造成結果的差異；（2）為追求Meta分析納入文獻的質量，本研究僅觀察了慶大霉素膠原海綿的預防效果，對于其他劑型未進行分析，可能對結果造成偏倚；（3）涉及的研究對象均為國外人群，缺乏針對國內患者的試驗結果，所得結論對指導國內臨床實際使用的價值存疑。慶大霉素膠原海綿對中國人群的預防效果仍需開展更多高質量的對照試驗研究，以獲得理想的指導意見。

國內常局部應用慶大霉素注射劑預防手術感染[25]，但此種方式的局部藥物濃度與釋藥方式以及維持時間均不穩定，預防效果也缺乏系統評價論證。本次系統評價結果顯示，局部應用慶大霉素膠原海綿可能對降低心血管系統及皮膚軟組織術后感染有一定效果，而對消化系統術后感染無顯著作用；高劑量慶大霉素膠原海綿能夠發揮更佳的預防效果，但隨著隨訪時間不斷延長，試驗設計更加嚴謹、雙盲試驗更加嚴格、多中心觀察例數增加，這種預防外科手術感染效果更趨向于不明顯。

綜上所述，局部應用慶大霉素膠原海綿可能對預防手術感染有一定作用，并且不同的手術類型、觀察時間和慶大霉素使用劑量的預防效果有差異，臨床應結合實際謹慎使用。

[1] Leaper，DJ，Surgical-site infection[J].Br J Surg，2010，97（11）：1601-1602.

[2] Whitehouse JD，Friedman ND，Kirkland KB，et al.The impact of surgical-site infections following orthopedic surgery at a community hospital and a university hospital：adverse quality of life，excess length of stay，and extra cost[J].Infect Control Hosp Epidemiol，2002，23（4）：183-189.

[3] Hanssen AD.Local antibiotic delivery vehicles in the treatment of musculoskeletal infection[J].Clin Orthop Relat Res，2005（437）：91-96.

[4] Huiras P，Logan JK，Papadopoulos S，et al.Local antimi

crobial administration for prophylaxis of surgical site in

fections[J].Pharmacotherapy，2012，32（11）：1006-1019. [5] 國家衛生和計劃生育委員會，國家中醫藥管理局，總后衛生部.抗菌藥物臨床應用指導原則[S].2015.

[6] Moher D，Liberati A，Tetzlaff J，et al.Preferred reporting items for systematic reviews and meta-analyses：the PRISMA statement the PRISMA statement[J].Ann Intern Med，2009，151（4）：264-269.

[7] Buimer MG，Ankersmit MF，Wobbes T，et al.Surgical tr

eatment of hidradenitis suppurativa with gentamicin sul-fate：a prospective randomized study[J].Dermatol Surg，2008，34（2）：224-227.

[8] Rutten HJ，Nijhuis PH.Prevention of wound infection in elective colorectal surgery by local application of a gentamicin-containing collagen sponge[J].Eur J Surg Suppl，1997（578）：31-35.

[9] Schimmer C，Ozkur M，Sinha B，et al.Gentamicin-collagen sponge reduces sternal wound complications after heart surgery：a controlled，prospectively randomized，double-blind study[J].J Thorac Cardiovasc Surg，2012，143（1）：194-200.

[10] Haase O，Raue W，Bohm B，et al.Subcutaneous gentamycin implant to reduce wound infections after loop-ileostomy closure：a randomized，double-blind，placebo-controlled trial[J].Dis Colon Rectum，2005，48（11）：2025-2031.

[11] Eklund AM，Valtonen M，Werkkala KA.Prophylaxis of sternal wound infections with gentamicin-collagen implant：randomized controlled study in cardiac surgery[J]. J Hosp Infect，2005，59（2）：108-112.

[12] Musella M，Guido A，Musella S.Collagen tampons as aminoglycoside carriers to reduce postoperative infection rate in prosthetic repair of groin hernias[J].Eur J Surg，2001，167（2）：130-132.

[13] Julius P，Steffi Z，Michael S.Subcutaneous application of gentamicin collagen implants as prophylaxis of surgical site infections in laparoscopic colorectal surgery：a randomized，double-blinded，three-arm trial[J].Langenbecks Arch Surg，2015，400（1）：1-8.

[14] Marianne W，Frede F，Ole-Christian B，et al.Effectiveness of gentamicin-containing collagen sponges for prevention of surgical site infection after hip arthroplasty：a multicenter randomized trial[J].Clin Infect Dis，2015，60 （12）：1752-1759.

[15] Gruessner U，Clemens M，Pahlplatz PV，et al.Improvement of perineal wound healing by local administration of gentamicin-impregnated collagen fleeces after abdominoperineal excision of rectal cancer[J].Am J Surg，2001，182 （5）：502-509.

[16] Friberg O，Svedjeholm R，Soderquist B，et al.Local gentamicin reduces sternal wound infections after cardiac surgery：a randomized controlled trial[J].Ann Thorac Surg，2005，79（1）：153-161.

[17] Yetim I，Ozkan OV，Dervisoglu A，et al.Effect of local gentamicin application on healing and wound infection in patients with modified radical mastectomy：a prospective randomized study[J].J Int Med Res，2010，38（4）：1442-1447.

[18] Yetim I，Ozkan OV，Dervisoglu A，et al.Effect of gentamicin-absorbed collagen in wound healing in pilonidal sinus surgery：a prospective randomized study[J].J Int Med Res，2010，38（3）：1029-1033.

[19] Collin A，Gustafsson UM，Smedh K，et al.Effect of local gentamicin-collagen on perineal wound complications and cancer recurrence after abdominoperineal resection：a multicentre randomized controlled trial[J].Colorectal Dis，2013，15（3）：341-346.

[20] Bennett-Guerrero E，Pappas TN，Koltun WA，et al.Gentamicin-collagen sponge for infection prophylaxis in colorectal surgery[J].N Engl J Med，2010，363（11）：1038-1049.

[21] Bennett-Guerrero E，Ferguson TB，Lin M，et al.Effect of an implantable gentamicin-collagen sponge on sternal wound infections following cardiac surgery：a randomized trial[J].JAMA，2010，304（7）：755-762.

[22] Andersson RE，Lukas G，Skullman S，et al.Local administration of antibiotics by gentamicin-collagen sponge does not improve wound healing or reduce recurrence rate after pilonidal excision with primary suture：a prospective randomized controlled trial[J].World J Surg，2010，34 （12）：3042-3048.

[23] Raja SG.Local application of gentamicin-containing collagen implant in the prophylaxis and treatment of surgical site infection following cardiac surgery[J].Int J Surg，2012，10（Suppl 1）：S10-S14.

[24] Lovering AM，Sunderland J.Impact of soaking gentamicin-containing collagen implants on potential antimicrobial efficacy[J].Int J Surg，2012，10（Suppl 1）：S2-S4.

[25] 陳芳.慶大霉素稀釋液預防術中顱內感染303例分析[J].中國誤診學雜志，2011，11（9）：2177-2178.

Meta-analysis of the Effect of Local Application of Gentamicin Collagen Sponge in the Prevention of Surgical Incision Infection

MEI Xin1，LI Zhiyong2，SHEN Jibin1，XIAO Pin1（1.Armed Police Jiangxi Corps Hospital，Nanchang 330001，China；2.The Fourth Affiliated Hospital of Nanchang University，Nanchang 330001，China）

OBJECTIVE：To systematically evaluate therapeutic efficacy of local application of gentamicin collagen sponge in the prevention of surgical incision infection，and to provide evidenced-reference for clinical treatment.METHODS：Retrieved from PubMed，EMBase，Cochrane Library，CBM，CJFD，VIP and Wanfang databases，randomized controlled trials（RCTs）about local application of gentamicin collagen sponge（trial group）vs.routine surgery disposal（control group）in the prevention of surgical incision infection were collected.After data extraction and quality evaluation with modified Jadad scale，Meta-analysis was performed by using Rev Man 5.3 statistical software.RESULTS：A total of 16 literatures were included，involving 7 752 patients.The results of Meta-analysis showed that the incidence of surgical incision infection in trial group was significantly lower than control group，with statistical significance[OR＝0.71，95%CI（0.61，0.84），P＜0.001].The packet statistics showed that the incidence of surgical incision infection in cardiovascular surgery group[OR＝0.59，95%CI（0.37，0.96），P＝0.03]and skin soft tissue operation group[OR＝0.34，95%CI（0.15，0.75），P＝0.008]were significantly lower than control group.There was no statistical significance in the incidence of incision infection between digestive system operation group and control group[OR＝0.62，95%CI（0.25，1.54），P＝0.30].The incidence of surgical incision infection in≤30 d group was significantly lower than control group[OR＝0.58，95%CI （0.41，0.82），P＝0.002]；there was no statistical significance between more than 30 d group and control group[OR＝0.86，95%CI （0.71，1.04），P＝0.13].The incidence of surgical incision infection[OR＝0.65，95%CI（0.52，0.82），P＜0.001]in gentamicin high-dose group（＞100 mg）was significantly lower than control group；there was no statistical significance between gentamicin low-dose group（≤100 mg）and control group[OR＝0.96，95%CI（0.72，1.28），P＝0.77].CONCLUSIONS：Local application of gentamicin collagen sponge may have certain effect on the prevention of surgical infection.Different types of surgery，observation time and dose have different prevention effects.It should be used carefully according to clinical practice.

Gentamicin；Local application；Surgical incision infection；Meta-analysis

R735.3

A

1001-0408（2017）12-1660-05

2016-06-07

2017-02-21）

（編輯：申琳琳）

江西省衛生計生委普通科技計劃資助項目（No.20143110）

＊主管藥師，碩士。研究方向：臨床藥學。電話：0791-85279319

#通信作者：副主任藥師。研究方向：藥事管理與臨床藥學。E-mail：mitfx1987@sina.com

DOI10.6039/j.issn.1001-0408.2017.12.22