霧化吸入呋塞米輔助治療支氣管哮喘療效和安全性的Meta分析Δ

嚴 茜，周俊娜，賀仁忠，張建勇（遵義醫學院附屬醫院呼吸二科，貴州遵義 563003）

·循證藥學·

霧化吸入呋塞米輔助治療支氣管哮喘療效和安全性的Meta分析Δ

嚴 茜＊，周俊娜，賀仁忠，張建勇#（遵義醫學院附屬醫院呼吸二科，貴州遵義 563003）

目的：系統評價霧化吸入呋塞米輔助治療支氣管哮喘的療效與安全性，為臨床治療提供循證參考。方法：計算機檢索PubMed、Cochrane圖書館、中國期刊全文數據庫、萬方數據庫、中文科技期刊數據庫，收集在常規治療的基礎上，霧化吸入呋塞米（試驗組）對比常規方案（對照組）治療支氣管哮喘的隨機對照試驗（RCT），按Cochrane系統評價員手冊5.1.0推薦的方法進行資料提取和質量評價，采用Rev Man 5.3統計軟件進行Meta分析。結果：共納入13項RCT，合計708例患者。Meta分析結果顯示，試驗組患者顯效率[RR＝1.53，95%CI（1.28，1.84），P＜0.001]、總有效率[RR＝1.34，95%CI（1.23，1.45），P＜0.001]、咽部不適發生率[RR＝10.79，95%CI（1.47，78.99），P＝0.02]、胃腸道不良反應發生率[RR＝10.80，95%CI（1.43，81.53），P＝0.02]均顯著高于對照組，差異均有統計學意義。兩組患者口干發生率[RR＝3.71，95%CI（0.81，16.86），P＝0.09]和電解質紊亂發生率[RR＝2.38，95%CI （0.10，56.53），P＝0.59]比較，差異均無統計學意義。結論：在常規治療基礎上，霧化吸入呋塞米輔助治療支氣管哮喘療效與安全性均較好，但臨床使用應重點觀察患者咽部和胃腸道不良反應。

呋塞米；支氣管哮喘；Meta分析；隨機對照試驗；療效；安全性

支氣管哮喘，簡稱哮喘，是一種臨床常見的慢性呼吸道疾病，其患病率及病死率在全球范圍內呈逐年上升的趨勢，已引起人們高度重視；治療方法以抗炎和舒張支氣管為主[1]。呋塞米是臨床上廣泛使用的利尿藥，給藥方式多為口服、靜脈注射和肌內注射。1988年，意大利學者Bianco S等[2]首次報道吸入呋塞米能預防運動性哮喘，這引起了國內外極大的關注。隨后，多項臨床試驗證實了吸入呋塞米改善哮喘患者的臨床癥狀和肺功能情況。但各研究樣本量較小、質量不高，所得結論參考價值有限。因此，本研究采用Meta分析的方法系統評價了在常規治療的基礎上，呋塞米霧化吸入輔助治療哮喘的療效和安全性，以期為臨床提供更可靠的循證醫學證據。

1 資料與方法

1.1 納入與排除標準

1.1.1 研究類型 國內外公開發表的隨機對照試驗（RCT），語種限定為中文和英文，盲法不限。

1.1.2 研究對象 診斷為支氣管哮喘的住院及門診患者。診斷標準：1）反復發作的喘息、呼吸困難、胸悶或咳嗽，多與接觸變應原、冷空氣、運動等有關。2）發作時在雙肺可聞及散在或彌漫性、以呼氣相為主的哮鳴音，且呼氣相延長。3）服用平喘藥能明顯緩解癥狀，或上述癥狀可自行緩解。4）除其他疾病所引起的喘息、氣急、胸悶和咳嗽。5）臨床表現不典型者至少應有下列3項中的1項：①支氣管激發試驗或運動試驗陽性；②支氣管舒張試驗陽性；③晝夜最大呼氣流量（PEF）變異率≥20%。患者符合1）～4）條或4）+5）條者可以診斷為支氣管哮喘[3-5]。患者年齡＞12歲，性別不限。

1.1.3 干預措施 兩組患者均給予常規治療，包括抗炎、舒張支氣管、避免接觸過敏原、氧療等[1]。在此基礎上，試驗組患者霧化吸入呋塞米，對照組患者霧化吸入安慰劑。呋塞米霧化吸入的劑量不限，用藥時間不少于3 d。

1.1.4 結局指標 療效指標：顯效率、總有效率；安全性指標：口干發生率、咽部不適發生率、胃腸道不良反應發生率、電解質紊亂發生率。

1.1.5 排除標準 1）綜述、評論、動物實驗等文獻；2）試驗設計、實施有缺陷；3）合并其他心、肺疾病；4）人為干預導致哮喘發病；5）治療過程中同時使用了其他干擾藥物，如色甘酸鈉等；6）病例數量＜20例；7）未明確介紹患者年齡；8）重復發表的文獻和無法獲得全文者。

1.2 檢索策略

以“哮喘”“支氣管哮喘”“呋塞米”“呋噻米”“呋塞米注射液”“利尿靈”“呋喃苯胺酸”“腹安酸”“利尿磺胺”“呋塞米靈”為中文關鍵詞檢索中國期刊全文數據庫、中文科技期刊數據庫和萬方數據庫；以“Furosemide”“Frusemide”“Lasix”“Asthma”“Bronchial asthma”為英文關鍵詞檢索Cochrane圖書館和PubMed。檢索時限均為各數據庫建庫起至2016年5月。

1.3 文獻篩選、質量評價和資料提取

將檢索到的文獻分別由兩位評價者進行初篩，通過獨立閱讀題目和摘要后排除明顯不符合納入標準的文獻。當出現同一研究在多處發表時，選用數據最完整的1篇。兩位評價者交叉核對初篩后納入的文獻，如遇分歧，通過討論或與第三位研究者商議是否納入。兩位評價者分別根據Cochrane系統評價員手冊5.1.0推薦的RCT偏倚風險評估工具獨立評價納入研究的偏倚風險[6]，如遇爭議，征求第三方意見討論解決。資料提取具體內容包括納入研究的基本信息（作者、發表時間、病例數、療程）、干預措施（藥物名稱、劑量、給藥頻次、給藥途徑）、顯效率、總有效率、口干發生率、咽部不適發生率、電解質紊亂發生率、胃腸道不良反應發生率。

1.4 統計學方法

采用Rev Man 5.3統計軟件進行數據處理和分析。計數資料采用相對危險度（RR）為效應指標，給出各效應量的點估計值和95%置信區間（CI）。采用χ2檢驗（檢驗水準α＝0.1）對各研究結果間的異質性進行分析，同時結合I2定量判斷異質性的大小。如果各研究結果間無統計學異質性或異質性較小（P≥0.05，I2≤50%），則采用固定效應模型進行合并分析；反之，則采用隨機效應模型進行合并分析。P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 納入研究基本信息與質量評價結果

2.1.1 文獻檢索結果 初步檢索到相關英文文獻624篇，中文文獻516篇，按照納入與排除標準，詳細閱讀原文后，最終納入13篇（項）研究[7-19]。文獻篩選流程及結果見圖1，偏倚風險評價結果見圖2、圖3。

圖1 文獻篩選流程及結果Fig 1 Literature screening process and results

圖2 偏倚風險條形圖Fig 2 Risk of bias bar chart

2.1.2 納入研究基本信息 本研究共納入13篇（項）研究，均為中文文獻，合計708例患者，其中試驗組369例，對照組339例[7-19]。所有患者均給予常規治療[7-19]，部分加用糖皮質激素及β受體激動藥[8-12，14-16]。試驗組患者在常規治療的基礎上霧化吸入呋塞米20～40 mg/d，療程為3～7 d。

圖3 偏倚風險總圖Fig 3 Risk of bias general chart

2.2 Meta分析結果

2.2.1 顯效率 12項研究報道了顯效率[7-8，10-19]，各研究間無統計學異質性（P＝0.78，I2＝0），采用固定效應模型分析，詳見圖4。Meta分析結果顯示，試驗組患者顯效率顯著高于對照組，差異有統計學意義[RR＝1.53，95%CI （1.28，1.84），P＜0.001]。

圖4 兩組患者顯效率的Meta分析森林圖Fig 4 Forest plot of Meta-analysis of obvious effective rate in 2 groups

2.2.2 總有效率 13項研究報道了總有效率[7-19]，各研究間無統計學異質性（P＝0.80，I2＝0），采用固定效應模型分析，詳見圖5。Meta分析結果顯示，試驗組患者總有效率顯著高于對照組，差異有統計學意義[RR＝1.34，95%CI（1.23，1.45），P＜0.001]。

2.2.3 口干發生率 4項研究報道了口干發生率[8，10-11，14]，各研究間無統計學異質性（P＝1.00，I2＝0），采用固定效應模型分析，詳見圖6。Meta分析結果顯示，兩組患者口干發生率比較，差異無統計學意義[RR＝3.71，95% CI（0.81，16.86），P＝0.09]。

圖5 兩組患者總有效率的Meta分析森林圖Fig 5 Forest plot of Meta-analysis of total effective rate in 2 groups

圖6 兩組患者口干發生率的Meta分析森林圖Fig 6 Forest plot of Meta-analysis of the incidence of dry mouth in 2 groups

2.2.4 咽部不適發生率 2項研究報道了咽部不適發生率[8，15]，各研究間無統計學異質性（P＝0.59，I2＝0），采用固定效應模型分析，詳見圖7。Meta分析結果顯示，試驗組患者咽部不適發生率顯著高于對照組，差異有統計學意義[RR＝10.79，95%CI（1.47，78.99），P＝0.02]。

圖7 兩組患者咽部不適發生率的Meta分析森林圖Fig 7 Forest plot of Meta-analysis of the incidence of laryngeal discomfort in 2 groups

2.2.5 電解質紊亂發生率 2項研究報道了電解質紊亂發生率[8，17]，分別采用固定效應模型和隨機效應模型分析，結果無明顯差異，詳見圖8。Meta分析結果顯示，兩組患者電解質紊亂發生率比較，差異無統計學意義[RR＝2.38，95%CI（0.10，56.53），P＝0.59]。

圖8 兩組患者電解質紊亂發生率的Meta分析森林圖Fig 8 Forest plot of Meta-analysis of the incidence of electrolyte disorder in 2 groups

2.2.6 胃腸道不良反應發生率 2項研究報道了胃腸道不良反應發生率[15-16]，各研究間無統計學異質性（P＝0.56，I2＝0），采用固定效應模型分析，詳見圖9。Meta分析結果顯示，試驗組患者胃腸道不良反應發生率顯著高于對照組，差異有統計學意義[RR＝10.80，95%CI （1.43，81.53），P＝0.02]。

圖9 兩組患者胃腸道不良反應發生率的Meta分析森林圖Fig 9 Forest plot of Meta-analysis of the incidence of gastrointestinal reaction in 2 groups

2.3 發表偏倚分析

以總有效率為指標，采用Rev Man 5.3統計軟件繪制倒漏斗圖，詳見圖10。由圖10可知，圖中倒漏斗圖左右分布不完全對稱，說明可能存在一定的發表性偏倚；且圖中大部分點位于對稱軸低值部位，提示可能存在對藥物效果的低估。

圖10 總有效率的倒漏斗圖Fig 10 Inverted funnel plot of total effective rate

2.4 敏感性分析

以總有效率為指標，逐一排除某項研究進行Meta分析，將每次分析結果與未排除前的結果進行比較。結果發現，排除前后所得結論沒有變化，說明本研究的Meta分析結果較穩定。

3 討論

哮喘在不同國家的發病率占總人數的1%～18%，主要以反復發作性喘息、呼氣性呼吸困難、胸悶、咳嗽為特征癥狀，伴可逆的氣流受限；可由運動、遺傳因素、環境因素或者病毒性呼吸道感染誘發[20]。哮喘發病率和病死率的逐年上升，嚴重影響個人健康，哮喘的診療已受到人們越來越多的重視[21]。

目前，哮喘治療主要以抗炎維持臨床控制，使用支氣管舒張藥迅速緩解癥狀為主[1]，其中吸入性糖皮質激素是哮喘病因治療的根本，支氣管舒張藥是吸入性糖皮質激素治療基礎上的輔助對癥治療藥物。但部分患者在常規治療過程中效果不佳。多項臨床研究表明，加用呋塞米霧化吸入可以更快地緩解臨床癥狀，提高治療效果。霧化吸入呋塞米解痙平喘的機制可能為：（1）通過抑制氣道上皮細胞基底側Na+-K+-Cl－聯合轉運系統中Cl－的分泌來改變氣道上皮局部滲透壓；（2）促使氣道上皮細胞釋放前列腺素（PG）E2和前列環素（PGI2）；（3）通過抑制肥大細胞膜上Na+與Cl－的跨膜聯合轉運使其釋放炎癥相關介質的功能減弱；（4）阻斷炎癥細胞趨化；（5）足量呋塞米可使氣道平滑肌松弛，去除上皮細胞的氣管與支氣管環松弛作用更為明顯；（6）對興奮性非腎上腺素能非膽堿能神經（e-NANC）釋放神經遞質起到抑制作用[22-23]。研究報道，少數患者在霧化吸入呋塞米后出現輕微尿量增多、口干、血鉀降低、惡心的反應，但無其他不良反應[16]。

本次Meta分析結果顯示，試驗組患者顯效率和總有效率均顯著高于對照組，差異均有統計學意義。這說明，霧化吸入呋塞米可改善患者肺功能，臨床癥狀亦有所緩解。安全性方面，雖然試驗組患者咽部不適發生率和胃腸道不良反應發生率均顯著高于對照組，差異均有統計學意義；但兩組患者口干發生率和電解質紊亂發生率比較，差異均無統計學意義。呋塞米霧化吸入引起的不良反應較輕微，且在治療后期均可緩解或消失，表明呋塞米霧化吸入輔助治療哮喘的安全性尚可。

本次Meta分析存在以下局限性：（1）納入研究的數量和樣本量均偏少，可能導致Meta分析檢驗效能不足。（2）納入研究均為中文文獻且評分不高，部分未提及呋塞米藥物性狀，可能會降低研究結果的適用性及可信度。基于相關文獻報道，呋塞米僅能通過霧化吸入的途徑起到防治哮喘的作用，因此配合較差或意識喪失的患者使用呋塞米較難達到預期的效果；同時，呋塞米單一的給藥途徑相對常規哮喘用藥的多樣給藥途徑來說稍顯局限，降低了其在臨床使用中的靈活度。期待更多設計合理，執行嚴謹、樣本充足、層次多樣的研究驗證本結論。

綜上所述，在常規治療基礎上，霧化吸入呋塞米輔助治療哮喘療效和安全性均較好，有可能成為一種新的哮喘治療方案，但臨床使用時應重點觀察患者咽部和胃腸道不良反應。

[1] 中華醫學會呼吸病學分會哮喘學組.支氣管哮喘防治指南[J].中華結核和呼吸雜志，2013，36（5）：331-337.

[2] Bianco S，Robuschi M，VaghiA，et al.Prevention of exercise-induced bronchoconstriction by inhaled frusemide [J].Lancet，1988，2（8605）：252-255.

[3] 中華醫學會呼吸病學會哮喘學組.支氣管哮喘的定義、診斷、嚴重度分級及療效判斷標準：修正方案[J].中華結核和呼吸雜志，1993，16（增刊）：5-8.

[4] 中華醫學會呼吸病學會.支氣管哮喘防治指南[J].中華結核和呼吸雜志，1997，20（5）：261-267.

[5] 中華醫學會呼吸病學分會哮喘學組.支氣管哮喘防治指南：支氣管哮喘的定義、診斷、治療及教育和管理方案[J].中華結核與呼吸雜志，2008，31（3）：132-137.

[6] Higgins JPT，Green S.Cochrane handbook for systematic reviews of interwentions version 5.1.0[EB/OL].（2011-03）[2016-04].http：//cochrane.org/traning/cochrane-handbook.

[7] 陳一凡，馬靜.呋塞米吸入治療支氣管哮喘急性發作28例臨床觀察[J].四川醫學，2010，31（6）：761-763.

[8] 金漣漣，趙寅瀅.呋塞米霧化吸入治療支氣管哮喘的臨床分析[J].中國現代藥物應用，2008，2（23）：89-90.

[9] 張書麗.霧化吸入呋塞米治療哮喘療效觀察[J].中國誤診學雜志，2007，7（22）：5267-5268.

[10] 蔣蘭茂，沈宇，梁晶.霧化吸入呋塞米輔助治療支氣管哮喘的療效觀察[J].中國實用內科雜志，2001，21（3）：158-158.

[11] 查淑芹.霧化吸入呋塞米輔助治療支氣管哮喘的療效觀察[J].遼寧中醫雜志，2006，33（4）：434-434.

[12] 陳壯盛.氧驅動呋塞米霧化吸入治療支氣管哮喘臨床療效分析[J].齊齊哈爾醫學院學報，2004，25（12）：1353-1354.

[13] 王友文，陳銳.霧化吸入呋塞米治療支氣管哮喘的療效觀察[J].現代臨床醫學，2003，29（6）：336-337.

[14] 孫根輝，孫光輝，馬慧榮.霧化吸入呋塞米治療支氣管哮喘35例臨床分析[J].新疆醫科大學學報，2003，26（5）：469-469.

[15] 胡崧，卓宋明.呋塞米霧化吸入治療支氣管哮喘35例療效分析[J].海南醫學，2000，11（4）：20-34.

[16] 李紹修，陳明華.呋塞米霧化吸入治療輕中度急性哮喘22例[J].醫學理論與實踐，1998（10）：456-457.

[17] 羅長榮，呂道海.吸入呋塞米治療支氣管哮喘[J].中國醫院藥學雜志，2003，23（8）：491-491.

[18] 陳顯敏，錢璐.呋塞米輔助治療支氣管哮喘的臨床療效研究[J].吉林醫學，2013，34（25）：5202-5203.

[19] 張玲玲.支氣管哮喘急性發作中采用呋塞米吸入治療的臨床效果分析[J].中國現代藥物應用，2010，4（22）：148-149.

[20] Global initiative for asthma.Global strategy for asthma management and prevention，2015 update[S].2015：1-110．

[21] 王長征.改善支氣管哮喘控制現狀，需要重視患者的長期管理[J].中華肺部疾病雜志（電子版），2013，6（4）：296-298.

[22] 梁榮威，陸明霞，包智韞.氧氣驅動呋塞米霧化吸入治療支氣管哮喘的臨床研究[J].現代診斷與治療，2016，27 （3）：504-505.

[23] Bhure UN，Bhure SU，Bhatt BM，et al.Lung epithelial permeability and inhaled furosemide：added dimensions in asthmatics[J].Ann Nucl Med，2009，23（6）：549-557.

Meta-analysis of Effectiveness and Safety of Inhaled Furosemide in the Adjuvant Treatment of Bronchial Asthma

YAN Xi，ZHOU Junna，HE Renzhong，ZHANG Jianyong（Dept.Two of Respiration，the Affiliated Hospital of Zunyi Medical College，Guizhou Zunyi 563003，China）

OBJECTIVE：To evaluate the effectiveness and safety of inhaled furosemide in the adjuvant treatment of bronchial asthma systematically，and to provide evidenced-base reference for clinical treatment.METHODS：Retrieved from PubMed，Cochrane library，CJFD，Wanfang database and VIP，randomized controlled trials（RCTs）about routine treatment+inhaled furosemide （trial group）vs.routine treatment（control group）in the treatment of bronchial asthma were collected.After quality evaluation anddata extraction according to Cochrane systematic evaluation method 5.1.0，Meta-analysis was performed with Rev Man 5.3 software.RESULTS：A total of 13 RCTs were included，involving 708 patients.The results of Meta-analysis showed that：obvious effective rate[RR＝1.53，95%CI（1.28，1.84），P＜0.001]，total effective rate[RR＝1.34，95%CI（1.23，1.45），P＜0.001]，the incidence of laryngeal discomfort[RR＝10.79，95%CI（1.47，78.99），P＝0.02]and gastrointestinal adverse reaction[RR＝10.80，95%CI （1.43，81.53），P＝0.02]in trial group were all significantly higher than control group，with statistical significance.There was no statistical significance in the incidence of dry mount[RR＝3.71，95%CI（0.81，16.86），P＝0.09]and electrolyte disorder[RR＝2.38，95%CI（0.10，56.53），P＝0.59]between 2 groups.CONCLUSIONS：Based on conventional treatment，the inhaled furosemide has good therapeutic efficacy and safety for bronchial asthma，and the laryngeal discomfort and gastrointestinal reaction should be strengthened.

Furosemide；Bronchial asthma；Meta-analysis；Randomized controlled trials；Efficacy；Safety

R562

A

1001-0408（2017）12-1655-05

2016-07-20

2017-02-20）

（編輯：申琳琳）

貴州省科學技術基金資助項目（No.黔科合J字〔2007〕2218號）

＊碩士研究生。研究方向：呼吸系統疾病基礎與臨床及循證醫學。E-mail：835502135@qq.com

#通信作者：教授，碩士生導師，博士。研究方向：哮喘的基礎與臨床。E-mail：zjy9453@163.com

DOI10.6039/j.issn.1001-0408.2017.12.21