華法林對下肢深靜脈血栓的抗凝作用及影響因素分析

王永東，劉建云（1.連云港市灌云縣中醫院普外科，江蘇連云港 222200；2.連云港市灌云縣中醫院藥劑科，江蘇連云港 222200）

華法林對下肢深靜脈血栓的抗凝作用及影響因素分析

王永東1＊，劉建云2#（1.連云港市灌云縣中醫院普外科，江蘇連云港 222200；2.連云港市灌云縣中醫院藥劑科，江蘇連云港 222200）

目的：探討華法林對下肢深靜脈血栓（LEDVT）的抗凝作用，并分析其影響因素，為指導華法林個體化用藥提供參考。方法：140例急性LEDVT患者，入院后第2天開始給予華法林鈉片，首劑量為5.0 mg，每日1次，后2 d劑量為2.5 mg，口服，每日1次。給藥72 h后根據患者國際標準化比值（INR）調整華法林劑量，以INR達到抗凝目標時的華法林劑量作為維持劑量長期服用。記錄患者臨床資料，并檢測血液生化指標及凝血四項，采用多重線性回歸法分析抗凝作用的影響因素；同時，記錄給藥前及給藥后24、48、72 h INR值。結果：給藥后，患者的INR值均高于給藥前，且給藥后24、48、72 h的INR值呈逐漸上升趨勢，但差異均無統計學意義（P＞0.05）；給藥后24 h內的INR差值顯著小于給藥后24～48 h的INR差值，而24～48 h的INR差值顯著小于48～72 h的INR差值，差異均有統計學意義（P＜0.01）；各因素對華法林抗凝作用的影響從大到小依次為：年齡、體質量、低密度脂蛋白膽固醇、血漿白蛋白、病程。其中，年齡和低密度脂蛋白膽固醇與抗凝作用呈正相關，體質量、血漿白蛋白和病程與抗凝作用呈負相關。結論：年齡、體質量是影響華法林抗凝作用的主要因素，臨床應實施個體化給藥，以提高華法林抗凝效果。

華法林；下肢深靜脈血栓；抗凝治療；國際標準化比值；個體化給藥

#通信作者：主任藥師。研究方向：臨床藥學。電話：0518-88112337。E-mail：1957939026@qq.com

ABSTRACTOBJECTIVE：To investigate the anticoagulation effects of warfarin on the lower extremity deep venous thrombosis （LEDVT），and to analyze its influential factors，in order to provide scientific basis for individualized medication of warfarin in the clinic.METHODS：Totally 140 cases of LEDVT were selected and treated with warfarin on the and day after admission with initial dose of 5.0 mg，qd，2.5 mg for following 2 days，orally，qd.The dose of warfarin was adjusted 72 h after medieation according to INR of patients.The dose of warfarin wasused as the maintenance dose when INR reached the anticoagulant target.Clinical data of patients were recorded，and blood biochemical indexes and coagulation function were detected.The influential factors of anticoagulation effects were analyzed by multiple-linear regression.At the same time，the results of INR were recorded before medication and 24，48，72 h after medication.RESULTS：INR of patients receiving warfarin had the potential to increase，compared to before medication；24，48，72 h after medication，INR value showed a gradual upward trend，without statistical significance（P＞0.05）. The change of INR within 24 h after medication was less than that within 24-48 h after medication；the change of INR within 24-48 h after medication was less than that within 48-72 h after medication，with statistical significance（P＜0.01）.The influence of various factors on the anticoagulant effect of warfarin in descending order was as follows：age，weight，low density lipoprotein cholesterol，plasma albumin，disease duration.Among them，age and low density lipoprotein cholesterol were positively correlated with anticoagulation，while body weight，plasma albumin and disease duration were negatively correlated with anticoagulation. CONCLUSIONS：Both age and body weight are the main influential factors for anticoagulation effect of warfarin.Individualized medication should be implemented in order to improve the anticoagulation effects of warfarin.

下肢深靜脈血栓（LEDVT）是指靜脈血液在下肢深靜脈血管內的凝結。LEDVT為臨床常見病，發病率呈逐年上升趨勢[1]，其并發癥有繼發性靜脈曲張、下肢水腫、淤滯性潰瘍、皮炎、色素沉著等，血栓脫落易導致急性肺動脈栓塞，可引起猝死。有研究報道，LEDVT已成為急性心血管疾病中第3位致死病因[2]。臨床對LEDVT的治療通常采用手術、抗凝、溶栓等方法，而達到恢復靜脈血流，維持靜脈瓣功能，防止血栓延伸和脫落的目的[3]。華法林是目前臨床應用最廣泛的香豆素類口服抗凝藥，具有抗凝、溶栓、生物利用度高、作用持續時間長、價格低廉等優點。但華法林的治療窗窄，療效受個體及種族差異影響較大[4-5]。因此，在本研究中筆者探討了華法林對LEDVT的抗凝作用及影響因素，旨在為指導華法林的個體化用藥提供參考。

1 資料與方法

1.1 研究對象

選擇2015年6月－2016年3月我院收治的140例急性（發病時間＜14 d）LEDVT住院患者，其中男性56例，女性84例；年齡20～76歲，平均（53.29±14.87）歲；基礎疾病：高血壓32例，心臟病17例，糖尿病13例。本研究方案經醫院醫學倫理委員會審核通過，所有患者均簽署了知情同意書。

1.2 納入與排除標準

納入標準：（1）經彩超或下肢靜脈造影等方式確診為LEDVT；（2）年齡＞18歲；（3）無其他需要華法林抗凝治療的疾病（房顫、心臟術后等）。排除標準：（1）血壓＞180/110 mmHg者（1 mmHg＝0.133 kPa）；（2）急診手術取栓者；（3）有消化道大出血、顱內出血病史等華法林治療禁忌證，或治療3個月內服用過華法林者；（4）肝、腎功能損傷者；（5）甲狀腺功能不全或亢進者；（6）血小板計數＜100×109L－1者；（7）心力衰竭、心律失常者。

1.3 治療方法

所有患者入院后第2天開始給予華法林鈉片（上海信誼藥廠有限公司，規格：2.5 mg/片，批準文號：國藥準字H31022123）首劑量為5.0 mg，口服，每日1次，后2 d劑量為2.5 mg，口服，每日1次。給藥72 h后根據患者國際標準化比值（INR，參考標準為2.0～3.0）調整華法林劑量，以INR達到抗凝目標時的華法林劑量作為維持劑量長期服用。

1.4 觀察指標

記錄所有患者入院時臨床資料，包括年齡、體質量等。給藥前及給藥后24、48、72 h，使用真空抗凝管采集患者空腹肘靜脈血，檢測血液生化指標（總蛋白、白蛋白、球蛋白、總膽紅素、直接膽紅素、間接膽紅素、肌酐、尿素氮、總膽固醇、三酰甘油、高密度脂蛋白膽固醇、低密度脂蛋白膽固醇等）及凝血四項（凝血酶原時間、活化部分凝血活酶時間、凝血酶時間、纖維蛋白原）。記錄華法林用藥劑量，推算INR值。

1.5 評價標準

華法林抗凝效果以INR值評價，INR值越大，抗凝效果越強。同一時間給予相同劑量華法林的不同患者，INR差值越大，則個體因素差異對華法林抗凝作用影響越大。

1.6 統計學方法

采用SPSS 19.0統計軟件對數據進行分析。計量資料以±s表示，采用配對t檢驗，INR差值比較采用秩和檢驗。華法林抗凝效果影響因素分析采用多重線性回歸分析。P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 給藥前及給藥后24、48、72 h患者INR值比較

給藥后，患者INR值均高于給藥前（1.08±15.35），且給藥后24、48、72 h的INR值呈逐漸上升趨勢，分別為（1.26±9.83）、（1.53±4.17）、（1.94±3.89），但差異均無統計學意義（P＞0.05）。

2.2 不同時間段內患者INR差值比較

給藥后，患者24 h INR差值（0.18±0.11）顯著低于給藥后24～48 h的INR差值（0.27±0.18），而24～48 h 的INR差值顯著小于48～72 h的INR差值（0.41± 0.23），差異均有統計學意義（P＜0.01）。

2.3 華法林抗凝作用的相關因素分析

采用多重線性回歸分析法分析INR差值與影響因素的關系[6]，得回歸方程為y＝0.759+0.004×年齡－0.009×體質量－0.001×病程－0.011×血漿白蛋白+ 0.047×低密度脂蛋白膽固醇，r＝0.44，P＝0.013。根據標準化系數，各因素對華法林抗凝作用的影響大小依次為：年齡、體質量、低密度脂蛋白膽固醇、血漿白蛋白、病程。其中，年齡和低密度脂蛋白膽固醇與抗凝作用呈正相關，體質量、血漿白蛋白和病程與抗凝作用呈負相關，詳見表1。

表1 華法林抗凝作用的相關因素分析Tab 1 Analysis of related factors for anticoagulant effects of warfarin

3 討論

深靜脈血栓形成主要由血液在深靜脈內不正常凝結所致，其中以LEDVT最為常見。作為靜脈血栓栓塞癥的標準治療方案，抗凝治療可防止血栓蔓延，減少血栓復發[2]。華法林是臨床常用的口服抗凝藥，其通過抑制肝臟維生素K環氧化物還原酶，減少還原型維生素K的生成來干擾維生素K依賴性凝血因子及抗凝蛋白的合成[7]。INR 2.0～3.0是目前公認的華法林抗凝標準，INR＞3.5時可能會增加出血風險，而INR＜1.6時抗血栓效果會降低。為評估華法林的抗凝作用，本研究比較了LEDVT患者給藥前后不同時間的INR值變化。結果顯示，給藥后患者的INR值均高于給藥前，且給藥后24、 48、72 h的INR值呈逐漸上升趨勢，但差異均無統計學意義。這說明，華法林給藥后24、48、72 h抗凝作用相當。給藥后，患者24 h內的INR變化值顯著小于給藥后24～48 h的INR差值，24～48 h的INR差值顯著小于48～72 h的INR差值，差異均有統計學意義。這表明，華法林的抗凝作用在給藥后48～72 h最為顯著，其次為給藥后24～48 h。

影響華法林抗凝作用的因素較多，大致可分為3類：（1）影響華法林藥動學中吸收、代謝、分布等各環節；（2）影響華法林抗凝機制中維生素K及凝血因子等因素；（3）影響血小板的因素[8-9]。此外，亦有研究表明，細胞色素P4502C9（CYP2C9）和維生素K環氧化物還原酶復合體1（VKORC1）的基因多態性導致華法林個體用藥劑量差異較大[10-12]。本研究分析了華法林抗凝作用的影響因素，結果顯示年齡、體質量、低密度脂蛋白膽固醇、血漿白蛋白、病程對華法林抗凝作用均有影響，其中年齡影響最大。目前，關于年齡對華法林抗凝作用影響的研究仍存在一定爭議。高菲等[13]探討了心臟機械瓣膜置換術后華法林抗凝治療的影響因素，認為華法林的維持劑量及達標時間與年齡、性別、體質量均無關。馮靜波等[14]則認為，年齡可作為影響華法林抗凝達標的獨立因素。Gage BF等[15]發現，年齡每增加10歲，特別是60歲以上人群華法林用藥劑量應降低8%。本研究結果顯示，年齡與華法林抗凝作用呈正相關，是其抗凝作用的獨立因素，這與老年患者對華法林的敏感性較年輕人高，更易發生出血等并發癥結果一致[16-17]。張年萍等[18]研究表明，心臟瓣膜置換術后，體質量越小的患者對華法林敏感性越高，體質量越大則敏感性越低，這與本研究結果一致。華法林口服后，會大量結合血漿蛋白（主要是白蛋白），而這一過程會受到與血漿蛋白結合率較高的藥物和食物的競爭性抑制，導致游離華法林濃度升高，抗凝作用增強。另有研究報道，華法林的維持劑量與患者體表面積有關，這可能與脂肪細胞亦能分泌微量雌激素有關[19]。而低密度脂蛋白膽固醇不利于INR值的達標也與之前報道一致[20]，其具體作用機制有待于進一步研究。此外，苗青等[21]研究表明，通過血漿凝血酶原時間計算的INR允許范圍會隨著術后病程的延長和華法林使用劑量的增加而略有增大。本研究結果亦證實，病程對華法林抗凝作用影響較小。

綜上所述，華法林對LEDVT有較好的抗凝作用。患者年齡、體質量對華法林抗凝作用影響最大，而低密度脂蛋白膽固醇、血漿白蛋白、病程對抗凝作用影響較小。本研究不足之處在于未納入遺傳因素，觀察的影響因素對個體用藥只能起到部分指導作用；今后的研究仍需增加影響因素、擴大樣本量進行分析，以準確估計華法林的治療劑量。

[1] Elboudwarej O，Patel JK，Liou F，et al.Risk of deep vein thrombosis and pulmonary embolism after heart transplantation：clinical outcomes comparing upper extremity deep vein thrombosis and lower extremity deep vein thrombosis[J].Clin Transplant，2015，29（7）：629-635.

[2] 張博，李曉林.創傷后深靜脈血栓形成及急性肺栓塞的防治[J].實用骨科雜志，2011，17（5）：441-445.

[3] 盛頌頌.下肢深靜脈血栓形成的治療進展[J].醫學綜述，2009，15（24）：3756-3758.

[4] 彭娟，譚勝藍，周宏灝，等.華法林藥物基因組學和個體化用藥[J].中國藥理學通報，2013，29（2）：169-172.

[5] 李貞潔，劉秀忠，薛文明，等.華法林抗凝時PT-INR與APTT的相關性[J].實用醫技雜志，2007，14（16）：2154.

[6] 劉俊，朱艷虹，欒家杰，等.臨床藥師參與心臟瓣膜置換術后華法林藥物基因導向個體化抗凝治療[J].中國醫院藥學雜志，2015，35（3）：249-253.

[7] 郭麗，侯娟，劉宇，等.埃克替尼與華法林藥物相互作用1 例[J].中國新藥與臨床雜志，2014，33（7）：551-552.

[8]Li Y，Zhu J，Ding J.VKORC1-1639G/A and 1173 C/T genetic polymorphisms influence individual differences in warfarin maintenance dose[J].Genet Test Mol Biomarkers，2015，19（9）：488-493.

[9] Yasmeen F，Ghafoor MB，Khalid AW，et al.Analysis of CYP2C9 polymorphisms（＊2 and＊3）in warfarin therapy patients in Pakistan.Association of CYP2C9 polymorphisms（＊2 and＊3）with warfarin dose，age，PT and INR[J].J Thromb Thrombolysis，2015，40（2）：218-224.

[10] Shaw K，Amstutz U，Kim RB，et al.Clinical practice recommendationson genetictesting ofCYP2C9 and VKORC1variantsinwarfarin therapy[J].TherDrug Monit，2015，37（4）：428-436.

[11] Shaw K，Amstutz U，Hildebrand C，et al.VKORC1 and CYP2C9 genotypes are predictors of warfarin-related outcomes in children[J].Pediatr Blood Cancer，2014，61（6）：1055-1062.

[12] Yang J，Chen Y，Li X，et al.Influence of CYP2C9 and VKORC1 genotypes on the risk of hemorrhagic complications in warfarin-treated patients：a systematic review and meta-analysis[J].Int J Cardiol，2013，168（4）：4234-4243.

[13] 高菲，侯明明，蘭寶萍，等.心臟機械瓣膜置換術后華法林抗凝治療的研究[J].中國藥師，2009，12（2）：217-219.

[14] 馮靜波，沈莉，陳洪穎，等.下肢靜脈血栓形成患者口服華法林抗凝治療的影響因素[J].中國臨床保健雜志，2008，11（2）：187-189.

[15] Gage BF.Pharmacogenetics-based coumarin therapy[J].Hematology Am Soc Hematol Educ Program，2006：467-473.

[16] 李小鷹.老年心房顫動患者應用華法林的出血風險、影響因素與預防方法[J].中華心血管病雜志，2011，39（3）：285-288.

[17] Cressman AM，Macdonald EM，Yao Z，et al.Socioeconomic status and risk of hemorrhage during warfarin therapy for atrial fibrillation：a population-based study[J].Am Heart J，2015，170（1）：133-140.

[18] 張年萍，楊紅麗，吳祖凱，等.心臟瓣膜置換術后華法林抗凝治療臨床探討[J].中華心血管病雜志，2005，33（2）：182.

[19] 陳浩，呂游，種甲，等.心房顫動患者華法林劑量預測模型的構建與比較[J].中國心血管雜志，2013，18（3）：182-186.

[20] 徐丹，劉媛，鐘詩龍，等.心臟瓣膜置換術后影響華法林抗凝療效的人口學因素分析[J].實用醫學雜志，2010，26 （5）：750-753.

[21] 苗青，王志強.218例心臟瓣膜置換術后華法林抗凝治療分析[J].包頭醫學院學報，2008，24（2）：160-162.

（編輯：申琳琳）

Analysis of Anticoagulation Effects and Influential Factors of Warfarin on the Lower Extremity Deep Venous Thrombosis

WANG Yongdong1，LIU Jianyun2（1.Dept.of General Surgery，Lianyungang Guanyun County Hospital of TCM，Jiangsu Lianyungang 222200，China；2.Dept.of Pharmacy，Lianyungang Guanyun County Hospital of TCM，Jiangsu Lianyungang 222200，China）

Warfarin；Lower extremity deep venous thrombosis；Anticoagulant therapy；INR；Individualized administration

R973+.2

A

1001-0408（2017）12-1609-04

2016-05-24

2017-02-24）

DOI10.6039/j.issn.1001-0408.2017.12.08

＊副主任醫師。研究方向：普外科。電話：0518-88112362。E-mail：50312601@qq.com