動物模型：開啟你的再生潛力

張國鋒 馬晉平/編譯

動物模型：開啟你的再生潛力

張國鋒 馬晉平/編譯

墨西哥蠑螈可以再生肢體，是研究再生的理想模型

● 有些動物可以輕松地重新生長身體部位。生物學家希望找出它們再生的秘密并將其應用于人類。

想象一下這樣的情景：蠑螈和老鼠都在一場事故中失去了一個肢體。

“蠑螈對這種傷害置之一笑，”緬因州巴港杰克遜實驗室的免疫學家和再生生物學家詹姆斯·戈德溫（James Godwin）說，“對于一只老鼠卻是毀滅性的打擊。 ”

這是因為，在接下來的幾個星期，蠑螈將重新生長失去的肢體——完美的原始復制品，沒有任何疤痕組織形成；而老鼠如果能存活下來，也只能是一個“瘸子”。

研究人員長期觀察這些不同的生物再生軌跡，并想知道是否可能使小鼠表現(xiàn)得更像蠑螈并擴展應用到人類。這需要確定再生過程中激活的分子和細胞活動，這些分子或細胞活動允許一些動物，如斑馬魚、蜥蜴和某些種類的嚙齒動物，能夠重新生長肢體或者器官。希望有一天也可以在人類中插入或重新激活相同的分子途徑。

小鼠也是能夠再生的幾種哺乳動物之一

這是一個誘人的前景。維也納分子病理學研究所再生生物學家田中艾莉說：“蠑螈的再生組織如此完美，完全分辨不出是再生的。”

她說，如果人類可以做同樣的事情，那不是很美妙嗎？

失去再生能力

動物再生肢體和器官能力的起源是不確定的。一種可能性是，隨著哺乳動物進化出更復雜的免疫系統(tǒng)，它們對損傷產(chǎn)生瘢痕反應，有助于保護它們免受感染。

亞利桑那州立大學（坦佩）再生生物學家久住健郎說，基本上，一個受傷的動物必須做出“選擇”，要么快速愈合但產(chǎn)生疤痕組織；要么緩慢再生但可能會在數(shù)周內(nèi)更易于被獵食。雖然有例外，但哺乳動物一般選擇快速修復；而蠑螈和一些其他脊椎動物，如魚和蜥蜴，選擇緩慢地再生和重建。

如果哺乳動物以再生為代價獲得瘢痕反應，它們可能仍然具有休眠的再生所需的分子和細胞通路。久住健郎說，人類的再生可能“只需把開關(guān)打開”。

人類，特別是在生命早期，確實有有限的修復能力，這表明一些用于再生的遺傳程序存在于哺乳動物中，但在發(fā)育期間被關(guān)閉。

以心臟為例。當成年人心臟病發(fā)作時，數(shù)億個心肌細胞死亡并且在損傷周圍形成疤痕。由于沒有辦法再生或修復這些細胞，功能減弱或帶有疤痕組織的心臟隨后更容易出現(xiàn)心臟病發(fā)作或心衰。但研究表明，新生小鼠可以再生心肌細胞。戈德溫說，如果你拿一把剪刀剪掉一只老鼠心臟的1/3，心臟會自己修復，沒有疤痕。然而，在老鼠出生后第7天做相同的實驗,這種能力已經(jīng)喪失了。

有趣的是，人類嬰兒可能具有相同的能力。一個案例研究報告一名嬰兒出生時心臟病發(fā)作，一年后其心臟無疤痕。然而，目前證據(jù)稀少，而人體實驗顯然不符合倫理。

整合再生研究成果

為了使人類實現(xiàn)再生，科學家必須首先識別其他動物開啟再生的開關(guān)。 蠑螈是其中一種研究模型，它能夠重新生長的四肢是完美的原始復制品。這就是為什么這20年來田中一直在研究兩棲動物。她說：“蠑螈提供了一種再生如何工作的指導原則以及再生的‘零件’是如何組合在一起。”

但蠑螈不是唯一選擇。多年來，再生生物學家已經(jīng)擴展了動物譜，他們的選擇通常由他們感興趣的再生器官來決定。例如，北卡羅來納州達勒姆杜克大學的再生生物學家肯尼斯·波斯（Kenneth Poss）研究斑馬魚，因為他對心臟再生感興趣。波斯說，雖然其他動物，如蠑螈和蜥蜴也能夠重建一個心臟，但斑馬魚的主要優(yōu)點在于它是一種成熟的實驗動物模型，研究者更容易創(chuàng)建突變體和轉(zhuǎn)基因品系來檢驗假設。

一些研究人員正在把注意力轉(zhuǎn)向蜥蜴，因為蜥蜴能產(chǎn)生新的尾巴。雖然蜥蜴在遺傳上相比蠑螈或斑馬魚更接近人類，但蜥蜴再生的尾巴并不完美，它的新尾巴完全由軟骨組成，沒有再生骨頭。即使如此，弄明白如何在人類中再生軟骨也將是一個創(chuàng)舉。賓夕法尼亞州匹茲堡大學發(fā)展生物學家托馬斯·洛齊托（Thomas Lozito）比較了蜥蜴和蠑螈的再生，他說：“甚至軟骨也不是大多數(shù)動物能夠再生的組織。”

由于以上努力，涉及再生的基本步驟已經(jīng)在幾種類型的動物器官中建立，包括斑馬魚心臟、蠑螈肢體和哺乳動物肝臟。盡管仍然是一個有爭議的想法，但許多科學家現(xiàn)在認為再生是由稱為去分化的過程驅(qū)動的。也就是說，在截肢或損傷后，成體的成纖維細胞和身體其他部位的肌肉細胞似乎接收了信號并恢復到一個更接近胚胎的狀態(tài)。舊金山加利福尼亞大學再生生物學家黃果（Guo Huang）說：“細胞在生長發(fā)育中往后退了一步。”

由于發(fā)生去分化，皮膚的表皮細胞遷移到損傷部位，通過形成傷口表皮將其密封。然后，傷口部位的細胞形成細胞脊或頂端上皮帽狀結(jié)構(gòu)，發(fā)出用于去分化細胞遷移的信號。很快，去分化細胞開始分裂以填充新肢體或其他身體部位的芽，稱為胚芽。

科學家已經(jīng)開始識別甚至操縱再生期間激活的基因和蛋白質(zhì)。“我們已經(jīng)確定了足夠的分子，可以對再生過程中蠑螈發(fā)生的狀況做一個基本的機制描述。 ”田中說。

研究人員說，下一步是將這些基因應用到實驗室嚙齒動物身上。讓人類重新生長截肢的手臂還有很長的路要走，但研究人員推測這一中間步驟可能在未來幾年內(nèi)發(fā)生。“一旦你把一個蠑螈或魚的發(fā)現(xiàn)應用到老鼠身上，”戈德溫說，“你已經(jīng)有更好的機會把它應用到人類身上。”

未開發(fā)的99.8%

也許將蠑螈、蜥蜴或魚類的研究成果轉(zhuǎn)移到人類這一中間步驟是多余的，因為研究人員發(fā)現(xiàn)哺乳動物也能夠進行相似的再生。直接研究哺乳動物還可以避免遠親物種之間的生物壁壘。

德克薩斯A&M大學再生生物學家宗岡賢自20世紀80年代以來一直與學界爭論著一個觀點。“人類與其他生物非常不同，”宗岡說，蠑螈肢體主要是軟骨，人的肢體包含大量的骨頭，因此哺乳動物中的任何再生反應必須首先考慮如何處理大塊暴露的骨，“這個問題唯獨是哺乳動物需要解決的。”

然而，一些哺乳動物再生的例子似乎可以窺探部分再生秘密。以非洲刺毛鼠為例，2009年，新銳生物學家阿什利·塞弗特（Ashley Seifert）在肯尼亞度過了一個夏天。一個熟人告訴塞弗特，當?shù)氐囊环N嚙齒動物可以失去并重新生長大量的皮膚。塞弗特好奇地設立了一些陷阱并捕獲了幾只非洲刺毛鼠。在滿布石頭的熱帶草原有很多這樣的小鼠。他很快發(fā)現(xiàn)，即使只是抓住這些嚙齒動物就能造成它們皮膚撕裂。最初，皮膚愈合過程看起來類似于其他嚙齒動物，但在約20天后，非洲刺毛鼠開始重新生長毛囊，而不是典型的無毛疤痕。事實上，他們再生的皮膚一點疤痕都沒有。

“當我們進行實地初步實驗時，我們觀察到這些動物隨著時間的推移而愈合并使組織再生。”目前在列克星敦肯塔基大學的塞弗特說。在一個稱為自體切斷術(shù)的過程中，這些嚙齒動物似乎是拋棄身體的某些部位以逃避捕食者，蜥蜴和蠑螈都有這樣的自我保護方法。塞弗特找到的這一哺乳動物似乎能夠重新打開皮膚再生的開關(guān)。

塞弗特發(fā)現(xiàn)，小鼠也可以修復耳朵——一個經(jīng)典的研究傷口愈合的身體部位。小鼠還能再生皮膚、毛發(fā)、肌肉，甚至軟骨。他的研究（與宗岡的團隊一起完成）顯示，小鼠首先再生一種結(jié)構(gòu)，與在蠑螈和其他再生脊椎動物中看到的母細胞很相似。這支持了一個想法：哺乳動物如刺毛鼠的再生是以與蠑螈再生相同的方式進行的。

塞弗特的發(fā)現(xiàn)提出了誘人的可能性，也許還有其他哺乳動物具備非洲多刺小鼠的能力。“現(xiàn)在地球上有大約5 300種哺乳動物，”塞弗特說，“對再生能力進行過調(diào)查的哺乳動物少于0.2%。”

實現(xiàn)人類再生

再生人類損傷失去的軟骨或肢體還有幾十年或更長時間的路要走，但各種研究結(jié)果表明，在人類中開啟那些古老的再生開關(guān)可能會更快實現(xiàn)。

最令人興奮的線索來自于宗岡團隊的大鼠研究——特別是它們的趾端再生。至少半個世紀以來，人們已經(jīng)知道，當孩子的手指關(guān)節(jié)之上的指尖被切斷后，指尖（骨、肉、指甲和全部）通常會再生。這種能力似乎隨著年齡增長而變?nèi)酰m然大多數(shù)人都知道指尖再生，但沒有人知道為什么會發(fā)生這種情況。有些人懷疑指甲會產(chǎn)生一種有利于再生的環(huán)境或者哺乳動物進化出在這個區(qū)域再生的能力，因為手指對四肢的使用和哺乳動物的生存至關(guān)重要。無論什么原因，宗岡想知道它是如何發(fā)生的。

通過研究小鼠也顯示了類似的現(xiàn)象，宗岡發(fā)現(xiàn)基因Msx1調(diào)控一種稱為骨形態(tài)發(fā)生蛋白的信號蛋白。敲除Msx1基因或下調(diào)骨形態(tài)發(fā)生蛋白，小鼠就會失去修復趾端的能力。他還發(fā)現(xiàn)，上調(diào)骨形態(tài)發(fā)生蛋白的表達能夠激發(fā)在第一關(guān)節(jié)下方切斷的小鼠腳趾再生。

“事實已經(jīng)表明，我們可以增強哺乳動物的再生能力。 ”宗岡說。

對于宗岡來說，這證明了一個概念：再生能力也可以在人類中增強。這個過程可以在兒童中更好地實現(xiàn)，并且限于手指而不是整個四肢。“我相信，如果有足夠的資金，兒童的手指再生將在20年內(nèi)成為可能。”他說。雖然我們可能永遠趕不上蠑螈，但至少我們可以起步。

[資料來源：Nature][責任編輯：彥 隱]