2016年澳大拉西亞肝病學會共識：丙型肝炎患者應用直接抗病毒藥物依從性管理

饒慧瑛， 魏 來

(北京大學人民醫院， 北京大學肝病研究所， 北京 100044)

2016年澳大拉西亞肝病學會共識：丙型肝炎患者應用直接抗病毒藥物依從性管理

饒慧瑛， 魏 來

(北京大學人民醫院， 北京大學肝病研究所， 北京 100044)

肝炎， 丙型； 抗病毒藥； 澳大利亞； 共識

HCV感染導致的肝臟疾病是一個全球性的公共衛生問題，全球約1.5億人感染HCV，澳大利亞約為230 470人。澳大利亞丙型肝炎患者約75%被診斷，但治療率仍然低于國際標準，只有26%的患者接受了治療。自2007年以來，每年治療的人群比率都保持不變，為1%。

2016年3月1日，澳大利亞成為公開資助所有HCV感染者使用直接抗病毒藥物(DAA)的少數發達國家之一。澳大利亞的醫療保健系統是由政府和私立機構組成。全民醫保體系和醫療保險由澳大利亞聯邦政府管理并與私立醫療系統共存。聯邦政府設立藥物福利計劃(pharmaceutical benefits scheme，PBS)基金來補貼限定的處方藥。DAA在PBS限定的清單內，丙型肝炎患者無論肝臟疾病階段如何均可獲得DAA的治療。由于治療的高成本和潛在的治療失敗病毒耐藥的(低)風險，澳大拉西亞肝病學會(Australasian Hepatology Association，AHA)強烈主張應盡可能確保所有患者在首次接受治療時，就獲得DAA治療并保持好的依從性，從而獲得最佳治愈效果。服藥依從性高是一個過程，而不是一個孤立的事件，關鍵是跨學科團隊所有成員的配合協作。

治療慢性感染性疾病如HIV和肺結核的經驗已經表明，即使是最積極配合的患者，也容易出現服藥治療依從性不高的問題。服藥依從性是一個復雜的多方面現象，受多種因素影響。世界衛生組織(WHO)指出服藥依從性受到五方面的影響：社會經濟系統、醫療系統、疾病相關因素、治療相關因素和個人因素。HCV感染者采用DAA治療的高依從性需要多個策略和(或)干預來支持。

是否需要多學科團隊，包括護士、全科醫生、專科醫生、社區醫務人員和其他科室醫生，對丙型肝炎患者高依從性使用DAA提供支持，目前的證據有限。本文目的是收集臨床證據和專家意見，經過專家小組討論形成一系列的共識意見，來指導丙型肝炎治療的臨床實施。

1 共識準則

(1)丙型肝炎DAA治療最優依從性尚未確定。但是建議應努力使DAA的依從性達到100%。

(2)采用以患者為中心的方法來增加DAA治療依從性。(3)所有患者均存在不依從的風險(有意或無意)。

(4)患者將從多學科團隊提供的整體護理獲益。

(5)所有患者都應接受熟知丙型肝炎專業知識的醫務人員提供的治療前評估。

(6)所有患者都應與熟知丙型肝炎專業知識的醫務人員討論DAA治療前的準備工作。

(7)是否開始DAA治療由患者和醫生共同討論決定。

(8)在可能的情況下，丙型肝炎患者應該有機會選擇對他們進行DAA治療的醫療機構(但不包括有復雜并發癥的患者，例如肝硬化)。

(9)治療前健康教育應以患者為中心，符合患者的健康素養和文化需求。

(10)以患者為中心的治療前健康教育，應包括采用危害最小化策略來降低再次感染的風險。

(11)“教后評估”的方法可以用來確認患者是否已經掌握健康教育提供的信息。

(12)醫務人員和患者應在治療開始前確定影響依從性的可能因素。

(13)醫務人員應幫助患者選擇和實施提高依從性的個體化策略。

(14)以患者為中心的方法可以用來評估和提高依從性。 (15)當與患者探討不依從時，醫務人員應使用非對抗性無偏見的語言。

(16)當與患者探討不依從時，使用“正常化”和“溫柔假設”的談話方式可以改善患者回答的有效性。

(17)醫務人員應與患者共同制訂護理計劃，包括最恰當的健康教育和依從性支持策略。

(18)評估和支持藥物依從性的工具包括視覺模擬量表、藥房數據、藥丸計數和直接督導治療(directly observed treatment，DOT)。

(19)想通過社區藥房取藥進行DAA治療的患者，應與社區藥師交流明確是否能夠處方該藥物。

(20)應鼓勵患者與藥師溝通大約需要多久來定期處方藥物。

(21)應鼓勵患者記錄他們開始DAA治療的確切時間，確保治療中和治療后的監測計劃按時實施。

(22)可以從患者的病理結果來反饋藥物依從性情況，雖然這并沒有被驗證為是依從性的評估工具。

(23)應確保患者有專業的DAA治療醫務人員，包括全科醫生的詳細聯系方式。

(24)患者的治療終點結局和依從性的自我報告情況應記錄在病歷中。

另一份2016年共識概述了丙型肝炎DAA治療的臨床管理。本共識列出了提高DAA治療依從性的臨床建議。這兩個共識配合使用來提高患者使用DAA的依從性。

2 本共識制訂的方法

2016年2月，專家小組代表AHA召開了會議討論。專家小組由6位肝病學護士、1位肝病醫生、1位有丙型肝炎治療經驗的全科醫生、1位三級醫院的藥師、1位丙型肝炎有DAA治療個人經驗的患者以及1位澳大利亞肝炎協會代表。基于證據匯總的丙型肝炎概述和治療依從性的資料于會議前1周發給專家小組成員。會議旨在通過小組討論在以下問題上達成共識：(1)丙型肝炎患者使用DAA依從性的促進和障礙因素是什么？

(2)DAA治療的依從性如何定義？

(3)可以接受的治療藥物最小藥片數量是多少？

(4)肝病護士如何評估DAA使用依從性——實際的和預期的依從性？

(5)如何監控DAA使用依從性？

(6)以患者為中心提高DAA使用依從性的關鍵是什么？(7)是否有患者需要額外的依從性管理？

① 優先治療人群和特殊人群？

② 還有什么人群可能需要額外的依從性管理？

(8)肝病護士如何提高患者使用DAA的依從性(如干預措施)？

討論是由一位醫學作者錄音并轉錄的。轉錄后的全文內容由指導委員會審定。關鍵概念的確定和初步草案由第一作者執筆。草案文件在三個咨詢階段分別發給專家小組、AHA志愿者(12例)和關鍵利益相關者(7例)。每個咨詢階段可能重疊，收集反饋意見并對網上的調查進行回復。指導委員會將討論反饋意見并達成共識。當有分歧時，督導委員會將在深入討論后作出最后決定，由此產生本共識。

3 慢性病的服藥依從性

慢性病定義為病程持續時間超過6個月的疾病。用于治療慢性疾病的藥物旨在治愈、改善健康狀況和(或)防止疾病的進一步惡化；但是，只有患者堅持遵循服藥方案，才能獲得好的治療效果。相反，服藥依從性差則降低了治愈的可能，增加了公共衛生成本，減弱了個人勞動力。如何在慢性疾病中計算藥物依從性，相關文獻中有詳細闡述。研究心血管疾病、糖尿病、躁郁癥、慢性阻塞性氣道疾病、肺結核和HIV藥物依從性的文章報告藥物依從率在30%～92%。藥物依從性的報告方法有很大差異，目前缺乏一致性的定義和評估標準。

AHA采用了WHO定義的依從性標準：根據醫務人員的建議，一個人的行為，包括服藥、飲食和(或)生活方式的改變程度。

服藥依從性涉及到患者服用處方藥的方法，包括使用正確的藥物、正確的劑量和服用時間、正確的療程和處方藥物的及時補充。“依從”意味著一個患者積極參與治療決策過程并同意采取藥物治療，而“服從”表明患者是被動的接受治療意見。AHA正努力通過以患者為中心的方法來提高依從；在本文中“依從”是當作名詞來使用。

依從性差可能是有意或無意的。有意不依從是指沒有醫生的建議而長時間或完全停止用藥。相反，無意不依從是指偶然漏服或者沒有理解正確的劑量。

4 丙型肝炎治療藥物DAA的依從性

探索 “真實世界”中DAA治療丙型肝炎依從性的研究有限，而且對于達到持續病毒學應答(SVR)或者治愈丙型肝炎需要的依從率是多少仍不清楚。一項Ⅲ期臨床試驗評估了ledipasvir(LDV)聯合sofosbuvir(SOF)治療1900例丙型肝炎初治和經治的基因1型患者，治療過程中有2例患者出現病毒學突破，這2例患者被懷疑依從性差。一項進一步的研究，采用LDV/SOF聯合或不聯合利巴韋林(RBV)治療基因1型、既往蛋白酶抑制劑無應答的肝硬化患者，患者的服藥依從性記錄為<80%，或者>80%。在LDV/SOF聯合RBV組，有4例患者依從性<80%，然而他們都達到SVR(停藥后12周HCV RNA仍為陰性)。在HCV單獨感染者(20例)和HIV/HCV合并感染的患者中(50例)進行了依從性的進一步評估，40%的患者漏服了1～4片藥物，3%患者漏服了5～8片藥物，7%患者漏服了8片以上藥物。不過99%的患者(69例)獲得了SVR。

進一步的研究表明，DAA方案的整體依從性較高，但是隨著治療時間的增加而降低，特別是在丙型肝炎基因1型合并HIV感染者治療的第8～12周。老年有較多并發癥者也更容易依從性較差。漏服或者服用雙倍劑量是依從性差的最常見形式。因此，定期評估藥物依從性是非常重要的。

雖然DAA抗病毒效果很強，但是也會出現耐藥相關基因位點。DAA的耐藥相關置換(resistant-associated substitutions，RAS)目前是一個熱門的研究領域。基線RAS是指存在于丙型肝炎初治患者中的RAS。NS5A治療相關的RAS在經治患者中出現，給再次治療增加了挑戰。在RAS的形成中，依從性所起的作用尚沒有直接的研究，但可能是個重要的影響因素。

WHO的目標是2030年消滅丙型肝炎，存在藥物與酒精依賴和(或)心理健康問題、看管人員、土著人和托雷斯海峽島民，既往由于潛在的副作用延緩治療者，依從性差的患者，可以優先考慮DAA 治療。有廣泛的證據支持藥物濫用者需要進行治療并多學科一起管理，包括社區加入進來。很少有證據支持需要對藥物濫用者延緩丙型肝炎的治療，因為他們再感染HCV的發生率低于5%。對于這些人群需要給予精神和物質的幫助來提高藥物依從性。

5 以患者為中心

AHA提倡以患者為中心來促進丙型肝炎的DAA治療。以患者為中心需要醫務人員尊重每一位患者。這種方法促進患者作為一位主動的合作伙伴，關注的重點是個人的健康需求和目標。以患者為中心的護理是一個基本的護理理念，貫穿于護理實踐的始終。以患者為中心為提高丙型肝炎患者DAA治療的依從性提供了良好基礎。深入了解患者個體依從性，并與患者深入探討如何提高依從性。治療前的護理評估和治療中的依從性支持和監控，需要個體化地實施。

6 跨學科合作

丙型肝炎患者的管理團隊包括肝病科護士、護師，社區工作的護士，胃腸病、肝病和傳染病科醫生，全科醫生和其他醫療從業人員(包括性健康、毒品和酒精依賴科醫生)，社會工作者和心理學家，藥劑師和同行專業工作者。這種團隊合作很可能在患者的教育和支持方面提供很好的幫助，并提高患者依從性。跨學科團隊之間的合作將更大地促進醫務人員為患者提供最佳管理。

7 評估和促進患者DAA治療的依從性

在丙型肝炎DAA治療時代，監測患者的依從性并確定誰需要額外的支持是非常重要的。這樣將確保“真實世界”的數據也能達到臨床試驗所顯示的高治愈率。已經有幾項定性研究探討聚乙二醇干擾素(PEG-IFN)、RBV和每日1次DAA治療依從性的影響因素。懼怕于丙型肝炎相關的發病率和病死率以及丙型肝炎可以治愈是促進患者啟動和堅持完成治療的有利因素。治療期間通過病毒載量的監測來評價治療成功可能性大小，是堅持治療的重要促進因素。與丙型肝炎相關的一些“羞恥行為”(如與注射吸毒史密切相關)也影響藥物依從性。有研究發現丙型肝炎患者會感覺到“不潔”和“尷尬”，但一旦他們獲得治愈，羞恥感將消失。這種羞恥感對治療依從性可能造成負面影響，這也強調患者-醫務人員之間信任關系的重要性，增加信任可以提高患者的依從性。家人和朋友提供的社會和情感支持是促進藥物依從性的關鍵，特別是在有較多治療副作用時。在許多慢性疾病中，發展個體的自我效能感和以治療成功為目標導向已被證明影響了服藥依從性。日常工作忙碌或離家外出影響了藥物依從性。DAA治療的簡單服藥方案有望幫助提高依從性。患者相關的因素包括健忘、繁忙的日常安排、心理健康問題、羞恥感和低健康意識，仍將是評估患者依從性的重要考慮因素。評估和提高患者依從性，需要所有醫務工作者的共同努力。

8 治療前評估

在DAA治療時代，一旦治療開始，患者的就診次數將比IFN治療期間明顯減少；因此，治療前的評估是討論藥物依從性、確定治療方案的重要步驟，也有助于提高治療依從性。治療前評估可以在開始治療當天進行，也可以在治療前的幾周內進行，取決于患者DAA治療方案的評估狀況以及肝臟疾病程度。臨床治療前評估涉及患者的既往病史、用藥史、體格檢查、病毒學檢測等，包括肝臟病理和肝纖維化的評估。此外，治療前評估還應包括患者的以下方面：

8.1 治療前的準備工作 開始DAA治療的最佳時機是患者已經做好治療準備的時候。治療意愿差尚未做好治療準備的患者如果盲目開始治療，則很有可能出現DAA治療失敗。患者開始治療前應由護士、醫生、護工和(或)社區工作者進行評估。采用以患者為中心的評估方法意味著評估的形式內容會有所不同，但基本上包含以下幾方面：關于丙型肝炎、疾病進展和DAA治療的健康教育，使患者了解自己的疾病狀況；理解DAA治療的理念，需要很好的依從性；生活方式，包括潛在的阻礙和促進依從性的生活方式；了解患者傾向于在哪里接受DAA治療，例如在診所或社區衛生中心或三級醫院。應該明確決定何時開始DAA治療，如果這個決定由患者和治療的醫生共同作出，則治療成功的可能性增加。

8.2 治療前健康教育 治療之前與患者的初次探討非常重要，包括患者對丙型肝炎和治療理念的了解，以及他們是否有關于DAA治療的任何問題。治療前的教育應包括以下內容：丙型肝炎疾病狀況和疾病進展；DAA治療的需求；DAA治療機制以及可能的副作用；治療期間和治療結束后的相關監測；DAA藥物依從性的重要性；減弱DAA療效、增加藥物副作用的潛在藥物-藥物相互作用；堅持依從性的策略；討論潛在和實際的依從性問題，在專業醫務人員指導下完成DAA治療療程的重要性；通過傷害最小化策略來預防和減少HCV通過注射毒品、鼻內用藥、不安全性行為和一些文化習俗的再次感染；關于丙型肝炎和DAA治療的公開及隱私問題；對丙型肝炎患者的歧視對DAA治療依從性的影響。治療前教育采用以患者為中心的方法。根據患者的健康知識水平進行個性化的教育，使用母語，了解患者的文化背景有助于提高教育的效果。醫務人員可以考慮使用“教后評估”的方法來確認患者是否理解了他們接受的教育。除了口頭教育外，還可以把電子或書面信息發給患者帶回家學習。

8.3 生活方式評估 DAA治療前了解患者的日常工作生活方式，可以幫助醫務人員和患者識別潛在的促進和阻礙用藥依從性的因素。許多人生活方式不規律，而一些人卻能很好地組織和管理日常事務。然而，每個人都可能經歷不可預知的事件擾亂日常生活習慣，從而影響藥物依從性。治療前評估的核心目標是了解患者的生活方式，以幫助他們確定如何與生活方式聯系起來提高服藥依從性。詢問患者醒來時做的第一件事和(或)上床睡覺前做的最后一件事，可能是開始談話的一個有效方式。醫務人員和患者應考慮患者以下生活方式可能會促進或減弱服藥依從性：住房—穩定或不穩定？就業—輪班工作，或經常出差？財務—難以支付藥費，或全科醫生的咨詢？藥物和酒精使用—一些常規用藥可能會影響藥物依從性；丙型肝炎相關的歧視—由于擔心別人知道自己患丙型肝炎，而對藥物依從性產生影響；處方和(或)非處方藥物的使用—包括中藥制劑和維生素；抑郁—需要在DAA治療前獲得解決；社會生活—平日和周末的活動，用藥可能會擾亂日常工作；文化或健康信仰的考慮，也可能會影響藥物依從性；飲食習慣—患者是否有規律的飲食、烹飪和購物習慣；睡眠習慣。生活方式評估可能需要患者的家人和(或)朋友幫助，來記錄日常習慣和應急計劃，以支持藥物依從性。

9 提高依從性的干預措施

提高依從性的干預措施集中于：患者；參與患者護理的醫務人員；提高患者依從性的工具；衛生系統。

10 患者依從性提高措施

有一系列的干預措施來支持患者堅持使用DAA(表1)。每項干預需要以患者為中心，進行個體化的干預。

表1 提高用藥依從性的記憶觸發

11 醫務人員對提高藥物依從性所起的作用

一些研究已經證實，跨學科的管理包括護士和藥師對丙型肝炎患者堅持DAA的依從性有促進作用。使用非對抗性和無偏見的語言有利于臨床醫生與患者的溝通，允許患者出現服藥錯誤并尋找原因。醫務人員詢問患者漏服的方式，對于獲得的答案有重要的影響。在探討敏感話題時，“正常化”和“溫柔假設”的技巧性問話方式可以改善患者的反應，減少患者的羞恥感和內疚感。表2列出了幾個例子，如何使用“正常化”和“溫柔假設”的方式進行交流，從而提高患者服藥依從性。重要的是，醫務人員只要與患者接觸，應常規詢問DAA治療依從性情況。告訴患者他們并不是唯一忘記服藥者，允許患者充分討論任何潛在的依從性問題。鼓勵患者監測和記錄他們漏服的劑量，可能幫助患者識別影響依從性的因素，從而提高服藥依從性。

表2 提高丙型肝炎患者服藥依從性的語言策略

12 評估治療依從性的工具

有幾項有循證證據的干預行為旨在提高藥物依從性，包括：根據患者的健康素養水平進行符合文化背景的個體化教育，增加社會支持，提供用藥提醒工具，加強患者-醫務人員的聯系，并提供DOT工作點。在一項美沙酮替代治療的21例丙型肝炎患者抗病毒治療的臨床隨機對照試驗中，進行DOT的患者SVR率更高。DOT可以評估依從性，并對依從性差的患者進行干預。有循證證據的評估用藥依從性的策略有：結構化的自我報告，采用視覺模擬評分法，但這些措施往往高估依從性；藥房處方數據(間接確認)；電子監控記錄藥品容器的開啟和關閉；藥片計數，臨床試驗中經常使用。也有一些驗證性的評估工具在臨床實踐中使用，包括Adherence Starts with Knowledge-12 (ASK-12)，簡明依從性評估量表(Brief Adherence Rating Scale，BARS)和八項Morisky服藥依從性評估量表。這幾項工具可以在互聯網獲得并且相對易于管理。

13 衛生系統

2016年，澳大利亞政府普及了丙型肝炎DAA治療報銷，并且改進了藥物處方和配藥支持系統。為了避免不必要的影響依從性的事件，患者需要充分了解該系統并接受治療前和治療中教育，以便他們可以處理任何與藥物分配相關的執行問題。如果患者在治療過程中與藥劑師保持良好的溝通，將會獲得額外的醫療保健信息。

14 監測治療依從性和臨床結局

為了保證患者治療的嚴密監測，醫務人員需要確定患者開始DAA治療的日期。澳大利亞丙型肝炎處理指南的推薦意見表明，在治療4周進行肝功能測試是一個合適的監測策略。有些患者可能需要額外的檢測來保證依從性，因此，在某些情況下進行病毒載量檢測可能是必要的。醫務人員必須關注DAA不良反應報道。雖然副作用往往是很少和輕微的，但是如果存在潛在的藥物副作用將影響患者的依從性。醫務人員應提供給每一位患者他們的聯系方式，并告知患者如果對藥物有任何疑問(包括使用其他新的藥物，與DAA的藥物相互作用)或服用的藥物超量或漏服，一定主動聯系他們。在治療完成后12周，記錄患者的療效以及自我報告的服藥依從性。在治療失敗的過程中，重要的是要確保患者得到適當的持續護理和支持。治療結束時評估和(或)反思臨床實踐對患者服藥依從性的影響。

15 結論

DAA的發展徹底改變了丙型肝炎的治療和管理格局。然而，只有當人們正確服用藥物，藥物才能起作用。本指南將指導醫務人員如何提高患者使用DAA的依從性。共識強調所有患者都有不依從的風險，治療前的準備工作將會影響患者治療的依從性。

[本文首次發表于Patient Prefer Adherence，2016，10:2479-2489]

引證本文：RAO HY，WEI L. The Australasian Hepatology Association consensus guidelines for the provision of adherence support to patients with hepatitis C on direct acting antivirals[J]. J Clin Hepatol, 2017, 33(5): 820-824. (in Chinese) 饒慧瑛， 魏來. 2016年澳大拉西亞肝病學會共識：丙型肝炎患者應用直接抗病毒藥物依從性管理[J]. 臨床肝膽病雜志, 2017, 33(5): 820-824.

(本文編輯：朱 晶)

The Australasian Hepatology Association consensus guidelines for the provision of adherence support to patients with hepatitis C on direct acting antivirals

RAOHuiying，WEILai.

(PekingUniversityPeople′sHospital&PekingUniversityHepatologyInstitute,Beijing100044,China)

hepatitis C； antiviral agents； Australia； consensus

10.3969/j.issn.1001-5256.2017.05.005

2017-03-14；

2017-03-20。

饒慧瑛(1978-)，主任醫師，博士，主要從事丙型肝炎和肝硬化研究。

魏來，電子信箱：weilai@pkuph.edu.cn。

R512.63

B

1001-5256(2017)05-0820-05