替加環素治療肺結核并發鮑曼不動桿菌性呼吸機相關性肺炎的臨床研究

韓芬 張紅梅 劉秋月 駱寶建

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替加環素治療肺結核并發鮑曼不動桿菌性呼吸機相關性肺炎的臨床研究

韓芬 張紅梅 劉秋月 駱寶建

分析本院2014年1月至2016年8月收治的32例肺結核患者并發鮑曼不動桿菌性呼吸機相關性肺炎而使用替加環素治療的臨床資料。4例單獨用藥，28例聯合用藥，其中26例(81.2%)患者臨床治療有效，6例(18.7%)臨床治療失敗；26例治療有效患者中23例(71.9%)獲得細菌學清除。替加環素單獨或與其他藥物聯合，可以作為肺結核患者并發鮑曼不動桿菌性呼吸機相關性肺炎的治療選擇。

替加環素； 結核, 肺； 肺炎, 呼吸機相關性； 鮑氏不動桿菌； 治療結果

鮑曼不動桿菌是導致醫院內感染的重要致病菌之一，可造成全身多部位感染。近年來，鮑曼不動桿菌的耐藥率逐年增高，它的多重耐藥性已成為臨床抗感染治療的棘手問題。目前，國內鮑曼不動桿菌感染診治與防控專家共識推薦替加環素可用于多重耐藥和廣泛耐藥鮑曼不動桿菌感染的治療[1]。但有關肺結核患者并發鮑曼不動桿菌性呼吸機相關性肺炎應用替加環素的治療尚缺乏足夠的臨床數據，筆者旨在回顧性分析北京胸科醫院重癥監護室近2年來使用替加環素治療肺結核患者并發多重耐藥鮑曼不動桿菌性呼吸機相關性肺炎的臨床療效。

資料和方法

一、臨床資料

選取2014年1月至2016年8月北京胸科醫院重癥監護室(intensive care unit，ICU)收治的32例肺結核并發鮑曼不動桿菌性呼吸機相關性肺炎患者為研究對象，記錄患者的一般資料，包括年齡、肺結核患病時間、肺結核病變累及范圍、痰涂片、急性生理及慢性健康狀況評分Ⅱ(acute physiology and chronic health evaluation Ⅱ,APACHE Ⅱ)、是否并發基礎疾病、替加環素治療前患者血清白蛋白水平、替加環素治療前和治療結束后患者血中的C反應蛋白及降鈣素原水平、治療前藥物敏感性試驗(簡稱“藥敏試驗”)結果，觀察替加環素治療的臨床有效率、細菌清除率及臨床應用安全性。

二、納入標準

1．符合鮑曼不動桿菌性呼吸機相關性肺炎診斷標準：(1)呼吸機通氣48 h之后發生的肺炎；(2)與機械通氣前胸片比較，出現新的肺內浸潤性陰影或顯示新的炎癥病灶；(3)肺實變體征和(或)濕性啰音，并符合肺部感染診斷標準[2]，具備以下條件之一：①發熱，體溫>37.5 ℃，呼吸道分泌物增多或有膿性分泌物；②外周血白細胞≥10×109/L或<4.0×109/L，伴或不伴中性粒細胞核左移；③起病后從氣管分泌物中分離到鮑曼不動桿菌。多重耐藥鮑曼不動桿菌為對至少3類或3類以上抗生素耐藥；廣泛耐藥鮑曼不動桿菌為幾乎對所有抗生素耐藥。若痰培養出鮑曼不動桿菌，但不滿足肺部感染診斷標準，則考慮為鮑曼不動桿菌氣道定植。

2.替加環素使用時間：患者臨床應用替加環素須>3 d。

三、患者一般資料

32例患者一般情況及臨床資料見表1。其中6例患者病情危重，并發肝腎功能不全、低蛋白血癥及休克等。

表1 本組32例患者的臨床資料

四、治療方法

所有入選患者按照衛生部2011年制定的《多重耐藥菌醫院感染預防與控制技術指南(試行)》[3]要求進行治療。替加環素(江蘇正大天晴藥業有限公司)用法：初始劑量100 mg，維持劑量50 mg,靜脈滴注，每12 h用藥1次；用藥過程中每日或者隔日監測降鈣素原、血常規及胸片等的變化情況，用藥至血降鈣素原降至正常水平、血象正常或痰培養未再有鮑曼不動桿菌。對于肝腎功能正常的患者，同時聯合頭孢哌酮-舒巴坦，3.0 g，靜脈滴注，每8 h用藥1次，應用頭孢哌酮-舒巴坦的療程同替加環素。替加環素單藥治療4例，替加環素聯合頭孢哌酮-舒巴坦治療28例，其中28例同時口服利福平或利福噴丁，16例同時口服左氧氟沙星或莫西沙星。本研究取得所有患者的知情同意。在采用替加環素治療期間，繼續按照原有方案進行抗結核藥物治療。

五、療效判定

1．細菌學療效：根據細菌學清除情況分為細菌學清除和細菌學未清除。(1)細菌學清除：替加環素治療結束后痰液或支氣管鏡灌洗液標本中未培養出鮑曼不動桿菌。(2)細菌學未清除：替加環素治療結束后痰或支氣管鏡灌洗液標本中仍可培養出鮑曼不動桿菌。

2．臨床療效判定：(1)臨床治療有效：采用替加環素進行治療的療程結束后，影像學顯示肺部炎癥較未應用替加環素前范圍縮小，同時患者的臨床表現好轉，如痰量較未應用替加環素時明顯減少、體溫降至正常、白細胞總數較應用替加環素前有明顯下降。(2)臨床治療失敗：替加環素療程結束后，影像學提示患者肺部的炎癥范圍無縮小甚至擴大，臨床表現無改善，甚至病情加重。

六、統計學分析

結 果

一、鮑曼不動桿菌藥敏試驗結果

體外藥敏試驗結果顯示，20株為多重耐藥鮑曼不動桿菌，12株為廣泛耐藥鮑曼不動桿菌。對24株進行了替加環素的藥敏試驗，敏感度為100.0%；對頭孢哌酮-舒巴坦的耐藥率為37.5%，對臨床常用的亞胺培南、美羅培南、阿米卡星、莫西沙星、左氧氟沙星等，其耐藥率均達到50.0%以上(表2)。

表2 不同抗生素對32例患者鮑曼不動桿菌臨床分離株體外藥敏試驗的耐藥率

注a:24株進行了替加環素藥敏試驗。結果為“中介”的抗生素，其最低抑菌濃度接近藥物的血液或組織液濃度，療效低于敏感菌，可以通過提高藥物劑量抑制細菌

二、治療方案及療效評價

替加環素單藥治療4例，2例臨床治療有效，其中1例獲得細菌學清除；2例治療無效，單藥治療未見明顯藥物不良反應。

替加環素聯合頭孢哌酮-舒巴坦治療28例，其中24例臨床治療有效，4例治療無效，22例獲得細菌學清除。治療過程中2例患者發生腹瀉，1例血肌酐值升高。

兩組共有6例患者病情較危重，因并發肝腎功能不全、低蛋白血癥及休克等，未獲得滿意療效，治療失敗。

替加環素治療肺結核并發鮑曼不動桿菌性呼吸機相關性肺炎患者的臨床有效率為81.2%(26/32)，細菌清除率為71.9%(23/32)；替加環素治療過程中未見明顯藥物不良反應。

討 論

肺結核患者需要進行機械通氣者由于結核分枝桿菌感染造成肺部結構破壞，肺組織彈性降低，同時大多并發基礎肺疾病，因而更容易并發其他細菌感染，如并發鮑曼不動桿菌性呼吸機相關性肺炎。

潘美玉等[4]研究顯示，6493例肺結核患者送檢各類標本中，共分離出3612株臨床分離株，其中銅綠假單胞菌985例，占總微生物的27.27%，鮑曼不動桿菌324例，占8.97%。而近年來，肺結核并發鮑曼不動桿菌感染檢出逐年增多，鮑曼不動桿菌對常用抗生素耐藥率逐年上升，其中耐藥率上升最快的為頭孢哌酮-舒巴坦和亞胺培南，因此應根據藥敏試驗結果合理選擇抗生素，避免耐藥菌株的產生[5]。本研究體外藥敏試驗結果顯示，鮑曼不動桿菌對替加環素和頭孢哌酮-舒巴坦敏感度較高，而對亞胺培南、美羅培南及莫西沙星、左氧氟沙星等均有較高的耐藥率，為臨床應用替加環素提供了實驗室依據。

替加環素是一種新型廣譜抗生素，是米諾環素的衍生物，其主要區別在于前者在9位上增加了一個甘氨酰氨基，對廣泛耐藥致病菌具有良好的活性。主要作用機制為替加環素以陽離子-四環素類復合物形式進入細胞質，結合核糖體30 S亞基，替加環素的親和力比米諾環素更強，還可與核糖體A位的另一個區域直接相互作用，抑制氨基酸合成肽鏈，干擾細菌蛋白的合成；可提高藥物的通透性。替加環素還能夠克服細菌的外排泵及核糖體保護機制，避免細菌對四環素類藥物的耐藥性；替加環素組織分布廣，血藥濃度低，臨床應用中，單獨使用易產生耐藥。聯合其他抗生素可減少細菌耐藥產生，聯合應用也增加協同作用，提高治療效果[6]。在本組患者中，采用了以替加環素與頭孢哌酮-舒巴坦為主的聯合方案，總的治療臨床有效率為81.2%，細菌清除率為71.9%，總體取得了較為滿意的治療效果。單獨用藥患者未發生明顯藥物不良反應，聯合用藥患者出現腹瀉及肌酐值升高，考慮可能與頭孢哌酮-舒巴坦相關，應用替加環素較為安全有效。

本研究中，32例患者有22例涂片抗酸桿菌陽性，同時進行抗結核藥物治療；其中28例患者應用利福平或利福噴丁治療，16例同時服用氟喹諾酮類藥物。體外及動物體內研究顯示，利福平與其他抗生素聯合應用對鮑曼不動桿菌有協同殺菌作用，因其為治療結核病的主要藥物之一，不推薦常規用于鮑曼不動桿菌感染的治療[7]。但是，對于肺結核并發鮑曼不動桿菌性呼吸機相關性肺炎的患者，利福平、利福噴丁或氟喹諾酮類藥物，因兼有抗結核及抗感染作用，在患者肝腎功能允許的情況下，可以與替加環素聯合用藥，起到協同殺菌作用。

6例危重患者采用替加環素治療無效，可能是按照常規劑量給予抗生素并不能達到有效的治療終點，與重癥患者體內病理生理學的改變及白蛋白水平降低、肝腎功能不全、微循環衰竭等有關，導致藥物代謝動力學參數發生變化，影響了抗生素的體內代謝和排泄過程[8]。使用高劑量替加環素，能夠提高炎癥肺組織局部藥物濃度，而達到改善臨床癥狀的目的。有臨床研究顯示，應用替加環素加倍劑量和常規劑量治療重癥老年呼吸機相關性肺炎患者，臨床治療成功率分別為71.4%和47.1%，接受替加環素加倍劑量的患者臨床成功率高于接受常規劑量治療的患者[9]。

本研究表明，以替加環素為主的治療方案，可以作為肺結核并發耐藥鮑曼不動桿菌性呼吸機相關性肺炎患者進行治療的選擇。該藥不良反應小，臨床治療安全有效。對于情況復雜的患者可結合藥敏試驗，考慮以高劑量替加環素為基礎的聯合治療，但其療效尚需要做進一步的臨床試驗加以證實。

[1] 陳佰義，何禮賢，胡必杰，等．中國鮑曼不動桿菌感染診治與防控專家共識．中華醫學雜志，2012，92(2)：76-85．

[2] 中華醫學會呼吸病學分會. 醫院獲得性肺炎診斷和治療指南(草案). 中華結核和呼吸雜志，1999，22(4): 201-203.

[3] 中華人民共和國衛生部辦公廳.多重耐藥菌醫院感染預防與控制技術指南(試行). 衛辦醫政發〔2011〕5號.2011-01-07.

[4] 潘美玉,吳龍章,蘇碧儀. 住院結核病患者銅綠假單胞菌和鮑曼不動桿菌的檢出率及藥物敏感性分析. 中國防癆雜志, 2014,36(7): 576-578.

[5] 楊燕,胡華,陳影，等. 肺結核合并鮑曼不動桿菌感染的臨床特點及對常用抗生素的耐藥性分析. 中國防癆雜志, 2014,36(9): 815-819.

[6] 胡付品，朱德姝，汪復．2011年中國CHINET細菌耐藥性監測．中國感染與化療雜志，2012，12(5)：321-329．

[7] Neonakis IK，Spandidos DA，Petinaki E．Confronting muhidrug-resistantAcinetobacterbaumannii：a review．Int J Antimierob Agents，2011，37(2)：102-109．

[8] Roberts JA，Abdul-Aziz MH，Lipman J，et al. Individualised antibiotic dosing for patients who are critically ill：challenges and potential solutions．Lancet Infect Dis，2014，14(6)：498-509.

[9] 呂曉春，蔡國龍，許強宏，等.替加環素治療呼吸機相關性肺炎老年危重癥患者的療效觀察.中華醫學雜志，2016,96(7)：535-538.

(本文編輯：范永德)

Clinical experience with tigecycline in the treatment ofAcinetobacterbaumanniiinduced ventilator-associated pneumonia in pulmonary tuberculosis patients

HANFen,ZHANGHong-mei,LIUQiu-yue,LUOBao-jian.

IntensiveCareUnit,BeijingChestHospital,CapitalMedicalUniversity,Beijing101149,China

HANFen,Email:lmegi@163.com

To evaluate the efficacy of tigecycline for treatment ofacinetobacterbaumanniiinduced ventilator-associated pneumonia in pulmonary tuberculosis patients hospitalized in Beijing Chest Hospital from January 2014 to August 2016. 32 patients were treated with tigecycline, in which 4 patients treated with tigecycline only and 28 cases treated with tigecycline combined with other drugs. Clinical success were recorded in 26 patients (81.2%), 23 (71.9%) patients received bacterial eradication,and clinical failure were recorded in 6 patients (18.7%). Tigecycline used alone or in combination with other antibiotics may be selected in the treatment of pulmonary tuberculosis patients withAcinetobacterbaumanniiinduced ventilator-associated pneumonia.

Tigecycline; Tuberculosis, pulmonary; Pneumonia, ventilator-associated；Acinetobacterbaumannii； Treatment outcome

10.3969/j.issn.1000-6621.2017.05.023

101149 首都醫科大學附屬北京胸科醫院重癥監護室

韓芬，Email: lmegi@163.com

2016-12-14)