2006—2014年深圳市652例耐多藥結核病患者的發現及治療與管理

管紅云 譚衛國 楊應周 吳清芳 車曉玲 李明珍

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2006—2014年深圳市652例耐多藥結核病患者的發現及治療與管理

管紅云 譚衛國 楊應周 吳清芳 車曉玲 李明珍

目的 分析深圳市耐多藥結核病(MDR-TB)患者的發現及治療與管理情況，為進一步完善我市MDR-TB防控策略提供科學依據。方法 收集2006年10月至2014年12月深圳市登記的8015例涂陽肺結核患者的耐藥篩查、診斷、治療和管理等相關報表、登記本和病案資料，分析MDR-TB患者的發現和納入治療情況、治療6個月末和12個月末痰菌陰轉情況、24個月末的治療轉歸情況。結果 8015例涂陽肺結核患者中有6898株為結核分枝桿菌復合群，共確診652例MDR-TB患者，MDR-TB檢出率為9.45%(652/6898)。其中初治患者和復治患者的MDR-TB檢出率分別為4.14%(232/5600)和32.36%(420/1298)，復治患者的MDR-TB檢出率明顯高于初治患者，差異有統計學意義(χ2=980.13，P<0.05)。MDR-TB患者納入治療率為31.75%(207/652)，未納入治療的主要原因是返鄉治療(150例，33.71%)、其他各種原因不能接受治療(80例，17.98%)和失訪(63例，14.16%)。207例接受治療的MDR-TB患者中，6個月末痰涂片和痰培養陰轉率分別為82.61%(171/207)、80.68%(167/207)；第12個月末痰涂片和痰培養陰轉率分別為71.98%(149/207)、70.05%(145/207)，24個月末治療成功率為66.18%(137/207)。結論 深圳市MDR-TB發現覆蓋面較廣，治療成功率維持在較高水平，但納入治療率偏低。流動人口MDR-TB患者治療管理的影響因素很多，管理難度較大。

結核, 肺； 結核, 抗多種藥物性； 多種藥物療法； 衛生服務管理； 治療結果

2016年全球結核病報告顯示[1]：2015年全球新發48萬例耐多藥結核病(multidrug-resistant tuberculosis, MDR-TB)患者和10萬例單耐利福平(RR-TB)患者，其中12.5萬例得到治療，僅占20%。新發患者和復治患者MDR-TB與RR-TB發生率分別為3.9%和21%。MDR-TB患者中廣泛耐藥結核病(XDR-TB)發生率約為9.5%。MDR-TB與RR-TB患者的治療成功率為52%。WHO估算2015年我國MDR-TB與RR-TB患者為5.7萬例[1]，新發患者和復治患者MDR-TB與RR-TB發生率分別為5.71%和25.64%[2]。由此可見，MDR-TB仍然是我國結核病控制領域的重大挑戰之一。深圳市自2006年10月起實施全球基金耐多藥結核病項目，按項目實施方案的要求對MDR-TB可疑者進行篩查和診斷，對確診的MDR-TB患者進行規范治療和全程督導管理。本研究分析了2006年10月至2014年12月深圳市MDR-TB患者的發現、診斷、治療和管理情況，為進一步完善深圳市MDR-TB防控策略提供科學依據。

資料和方法

一、 研究對象

2006年10月至2014年12月期間，收集深圳市納入全球基金耐多藥結核病項目的MDR-TB 患者652例。數據來源于中國結核病信息管理系統、全球基金耐多藥結核病項目領域季報表、耐多藥結核病可疑者登記本、耐多藥結核病患者登記本、病案記錄、痰培養、藥物敏感性試驗(簡稱“藥敏試驗”)實驗室登記本等資料。

二、研究方法

MDR-TB患者發現、診斷、治療管理工作按照《第五輪中國全球基金結核病項目耐多藥結核病防治實施方案》(一期、二期)[3-4]和《中國全球基金結核病項目實施細則(耐多藥結核病防治領域)》[5]的要求進行。

1.MDR-TB篩查：2006年10月至2010年12月篩查對象是重點人群(肺結核可疑癥狀者)，包括復發、初治失敗、復治失敗和其他(包括慢性患者、返回患者和其他復治患者)，2011年1月至2014年12月擴大至所有涂陽肺結核患者。2006—2014年共篩查8015例涂陽肺結核患者，其中初治和復治患者分別為6039例和1976例。篩查程序為：對深圳市各區慢性病防治機構的工作人員進行痰涂片和痰培養檢查，專人專車將痰培養陽性菌株送至深圳市慢性病防治中心進行菌種鑒定和藥敏試驗。

2.MDR-TB患者診斷：MDR-TB是指結核病患者感染的結核分枝桿菌體外藥敏試驗證實至少同時對異煙肼和利福平耐藥的結核病[5]。依據實驗室藥敏試驗檢測結果進行診斷。

3.MDR-TB患者治療：實驗室確診的MDR-TB患者納入項目治療之前，專家小組對其治療意愿、能否在深圳完成2年的治療和治療的依從性等情況進行評估，納入治療的患者需簽署知情同意書。治療方案經專家小組集體討論確定，以標準化和個體化治療方案相結合。標準化治療方案參照《全球基金耐多藥結核病防治實施方案(實施細則)》等文件的要求，治療方案為“6Z-Km(Am、Cm)-Lfx(Mfx)-Cs(PAS、E)-Pto/18Z-Lfx(Mfx)-Cs(PAS、E)-Pto”[3-5]。個體化治療方案根據藥敏試驗結果和既往用藥史共同制定。部分MDR-TB患者先轉送至深圳市第三人民醫院接受約1個月的免費住院治療，后轉回深圳市慢性病防治中心進行治療。

4.MDR-TB患者管理：所有MDR-TB患者均接受醫務人員全程督導管理。首次督導服藥時，要求市級督導管理員、區級督導管理員、社區健康服務中心督導管理員和 MDR-TB 患者在社區健康服務中心見面(簡稱“四見面”)。市級督導管理員現場提醒各級督導員的工作職責和管理要求，囑咐患者按醫囑堅持規則服藥、及時報告藥物不良反應、定期復查和其他注意事項。治療方案的更改、嚴重藥物不良反應的處理和病情評估均由專家小組討論確定。

MDR-TB患者治療管理過程中，按照全球基金耐多藥結核病項目實施方案的要求，2006年10月起免費提供痰涂片、痰培養、一線抗結核藥物藥敏試驗、胸部X線攝影、肝腎功能、血尿常規、電解質和促甲狀腺激素(TSH)等檢查和抗結核藥物治療，2010年7月之后逐漸增加了免費的二線抗結核藥物藥敏試驗、聽力、視野、色視、體質量和快速診斷等檢測。同時項目前期為隨訪患者提供交通補助(45元/月)，為20%的貧困患者提供交通補助(70元/月)和營養補助(70元/月)，后期為所有患者提供交通補助(60元/月)。2010年7月起，深圳市慢性病防治中心定期組織心理支持師和同伴教育志愿者為MDR-TB患者提供免費的咨詢、指導和心理關懷。

三、相關定義

1.登記分類[5]：(1)新患者：指從未應用過抗結核藥物治療或應用抗結核藥物化療不足1個月(因其他疾病應用抗結核藥物治療除外)的患者；(2)復發：指過去有明確的結核病史，完成規定的化療療程后醫生認為治愈，現在痰涂片又出現陽性的患者；(3)返回：指確診的患者治療≥1個月，中斷治療≥2個月后再次接受治療的患者；(4)初治失敗：新涂陽患者治療第5個月末或療程結束時，痰涂片檢查陽性的患者；(5)復治失敗：復治涂陽患者第5個月末或療程結束時，痰涂片檢查陽性的患者；(6)2、3個月末痰涂片陽性：新涂陽患者治療第2或3月末痰涂片檢查陽性的患者；(7)其他：除上述6項以外的患者。

2.治療轉歸[6]：(1)治愈：患者完成規定療程，在治療的最后12個月，至少最后5次痰培養陰性(每次間隔至少30 d)；或僅有1次陽性，且不伴有臨床癥狀的加重，其后連續3次痰培養陰性(間隔至少30 d)。(2)完成治療：完成規定療程，但缺乏細菌學檢查結果(治療的最后12個月中痰培養的次數<5次)，不符合治愈的標準。(3)失敗：在治療的最后12個月，最后5次痰培養中有2次或2次以上陽性；最后的3次培養中有任何一次是陽性；臨床決定提前中止治療者(如因嚴重藥物不良反應)。符合上述條件之一者即為失敗。(4)丟失：治療中斷連續2個月或以上。(5)死亡：在治療過程中患者由于各種原因導致的死亡。(6)其他：不符合以上條件者。

四、統計學分析

采用Excel 2010建立數據庫，SPSS 19.0軟件進行統計學分析。痰培養陽性率、MDR-TB檢出率、納入治療率、痰菌陰轉率和治療成功率的比較采用χ2檢驗，以P<0.05為差異有統計學意義。

結 果

一、 MDR-TB患者的發現情況

2006年10月至2014年12月，深圳市對8015例涂陽肺結核患者痰標本進行培養，其中7132例陽性，培養陽性率88.98%(7132/8015)，涂陽培陰率9.21%(738/8015)，污染率1.81%(145/8015)。7132株培養陽性的臨床分離株進行了菌種鑒定和藥敏試驗，6898株為結核分枝桿菌復合群(96.72%)，202株為非結核分枝桿菌(2.83%)，32例污染(0.46%)，最終確診MDR-TB 患者652例。初治患者痰培養陽性率(94.88%)明顯高于復治患者(70.95%)，差異有統計學意義(χ2=869.83、P=0.000)。初治患者MDR-TB檢出率(4.14%)明顯低于復治患者(32.36%)，差異有統計學意義(χ2=980.13，P<0.05)。不同登記分類的患者中，復治失敗患者MDR-TB的檢出率最高，其次為初治失敗患者(表1)。

表1 2006—2014年深圳市初治與復治耐多藥肺結核患者發現及診斷情況

注a：不符合上述登記分類的患者，主要指慢性患者和多地治療療效不確切的患者。b： MDR-TB檢出率(%)=實驗室確診MDR-TB例數/接受藥敏試驗例數×100%

二、MDR-TB患者納入治療情況

實驗室確診的652例MDR-TB患者中，深圳戶籍患者36例(5.52%)，非深圳戶籍患者616例(94.48%)。207例MDR-TB患者納入耐多藥方案治療，納入治療率31.75%(207/652)，其中初治患者和復治患者分別為34.48%和30.24%，差異無統計學意義(χ2=1.24，P=0.265)。未納入治療的患者有445例，其中返鄉治療150例，占33.71%，其他各種原因不能接受治療80例，占17.98%，失訪63例，占14.16%；初治患者未納入治療的主要原因是返鄉治療50例(32.89%)、其他各種原因不能接受治療46例(30.26%)和失訪20例(13.16%)等；復治患者未納入治療的主要原因是返鄉治療100例(34.13%)、外院治療44例(15.02%)和失訪43例(14.68%)(表2)。

207例納入耐多藥方案治療的患者中，47例(22.71%)接受了住院治療，平均住院時間23 d，平均住院費用12 859.58元，其中全球基金項目資助經費和配套經費支出7392.02元，醫療保險支出5467.56元，患者基本不需自付住院費。

三、MDR-TB患者痰菌陰轉情況

接受耐多藥方案治療的207例MDR-TB患者中，6月末痰涂片陰轉率為82.61%；6月末痰培養陰轉率為80.68%；12月末痰涂片陰轉率為71.98%；12月末痰培養陰轉率為70.05%。初治患者和復治患者6月末、12月末痰涂片陰轉率的差異均無統計學意義(χ2=2.37，P=0.124；χ2=0.02，P=0.895)；6月末、12月末痰培養陰轉率的差異均無統計學意義(χ2=0.84，P=0.358；χ2=0.09，P=0.765)(表3)。

四、MDR-TB患者治療轉歸情況

207例納入耐多藥方案治療的MDR-TB患者中，治愈124例(59.90%)，完成療程13例(6.28%)，失敗19例(9.18%)，丟失8例(3.86%)，死亡2例(0.97%)，其他41例(19.81%)，治療成功率為66.18%，其中初治患者和復治患者的治療成功率分別為65.00%和66.93%，差異無統計學意義(χ2=0.08，P=0.775)。MDR-TB患者治療成功率最低的是復治失敗患者(45.45%)，其次是2、3個月末涂陽患者(57.14%)和其他復治患者(62.71%)(表4)。

討 論

深圳市從2006年10月起持續實施了8年全球基金耐多藥結核病防治項目，逐漸形成了“區級發現轉診—市級確診治療—社區健康服務中心督導管理，輔以健康教育、心理支持和人文關懷”的MDR-TB綜合防治管理模式。

2006年10月至2014年12月，我市對8015例涂陽肺結核患者進行MDR-TB篩查，痰培養陽性率88.98%，高于徐彩虹等[7]和楊成鳳等[8]報道的78.80%和87.68%。初治患者的涂陽培陽率明顯高于復治患者，原因可能是復治患者經多次反復治療，導致結核分枝桿菌形成L型的概率增加[9]，涂陽培陰率也明顯增高。

表2 2006—2014年深圳市初治與復治耐多藥肺結核患者納入治療情況

注a：不符合上述登記分類的患者，主要指慢性病患者和多地治療療效不確切的患者；b：指多病并存、器官功能損傷或反復流動而不能接受治療者

表3 2006—2014年深圳市初治與復治耐多藥肺結核患者痰菌陰轉情況

注a：不符合上述登記分類的患者，主要指慢性病患者和多地治療療效不確切的患者

表4 2006—2014年深圳市初治與復治耐多藥肺結核患者治療24個月后的轉歸情況

注a：不符合上述登記分類的患者，主要指慢性病患者和多地治療療效不確切的患者；b：治療過程中患者自行去外地治療或返鄉治療等原因導致治療轉歸不詳；治療成功率=(治愈例數+完成療程例數)/治療例數×100%

MDR-TB患者的發現是耐多藥肺結核治療、管理，以及減少和消除傳染源的重要前提。2006—2010年，項目主要是通過重點人群(可疑者)篩查發現MDR-TB患者；2011年起，深圳市將所有涂陽肺結核患者納入篩查對象。8年來全市對8015例涂陽肺結核患者進行痰培養、菌種鑒定和藥敏試驗檢測，共確診MDR-TB 患者652例，MDR-TB檢出率為9.45%，低于楊成鳳等[8]和李海濤等[10]的報道(14.22%)，但高于繆昌東等[11]的報道(6.30%)。復治患者的MDR-TB檢出率(32.36%)明顯高于初治患者(4.14%)，與周美蘭等[12]和楊成鳳等[8]等報道一致，也與WHO報告的“復治失敗等慢性病患者中MDR-TB比例可能最高”一致[13]。雖然初治患者MDR-TB檢出率僅為4.14%，但8年來全市共篩查了6039例可疑者，確診MDR-TB患者232例，占全部MDR-TB患者的35.58%，雖然低于高謙和梅建[14]的報道(60%)，但是仍然說明對所有涂陽肺結核患者進行藥敏試驗檢測，盡可能地發現MDR-TB患者的策略是正確有效的。

MDR-TB患者治療時間周期長、難度大、藥物不良反應多、費用高[15]。盡管項目提供免費檢查、治療監測和抗結核藥物，還給予交通和營養補助，但MDR-TB患者的納入治療率僅為31.75%，明顯低于徐彩虹等[16]和周美蘭等[12]的報道(60.5%)。本研究未納入治療的445例MDR-TB患者中，150例(33.71%)選擇返鄉治療，由于信息溝通的原因，無法知道這些患者的治療和轉歸情況；80例(17.98%)因多病并存、器官功能損傷或反復流動而不能接受治療；63例(14.16%)患者因居住地、聯系方式發生改變，或多次追蹤不到位而造成失訪；43例(9.66%)不能組成有效方案；20例(4.49%)患者因各種原因拒絕治療。另外，2006—2011年我市通過傳統培養和藥敏試驗發現MDR-TB患者，耗費時間長達2～3個月，部分患者未能等到藥敏試驗結果就已離開深圳，不知所向。盡管項目提供了免費住院治療的優惠政策，但實際上MDR-TB患者住院治療的比例僅為22.71%，平均住院時間為23 d。患者住院治療之前征求其意愿時發現很多患者擔心住院治療之后將會失去工作機會，家庭或個人生存壓力太大等問題，因此并不十分樂意接受2個月的住院治療。我市MDR-TB患者的納入治療率偏低，主要原因還是與非深圳戶籍MDR-TB 患者所占比重高達94.48%，流動性大、病情復雜，經濟條件差，生活成本高、社會保障不夠等因素有關，盡管全球基金耐多藥項目提供了多項免費政策，但很多患者考慮到在深圳工作、居住和生活的成本，仍然無法堅持在深圳接受長達2年的治療。建議進一步加強對流動人口MDR-TB 患者的醫療保障和社會救助，不僅解決患者治病的問題，還需關注患者及其家庭的工作、居住和生活等其他社會問題。

堅持醫務人員面視下的全程督導治療是我市MDR-TB患者管理的重要措施。患者首次在社區健康服務中心接受治療時，實行“市級督導管理員、區級督導管理員、社區健康服務中心督導管理員和患者“四見面”，強化健康教育，囑咐患者堅持服藥，按時復查，及時報告不良反應。207例納入治療的MDR-TB患者中，第6個月末痰涂片、痰培養陰轉率為82.61%、80.68%；第12個月末痰涂片、痰培養陰轉率為71.98%、70.05%，明顯高于楊成鳳等[8]和繆昌東等[11]的報道。207例MDR-TB患者經過2年的治療，治療成功率為66.18%，低于周美蘭等[12]報道的73.3%，但高于吳惠忠等[17]、丁曉艷等[18]和馬丙乾[19]報道的“47.06%、54.29%、54.3%”。我市MDR-TB患者的成功治療率相對較高，可能與我市重視MDR-TB患者的同伴心理支持，定期邀請已治愈的MDR-TB患者分享治療經驗，同時每月及時發放交通和營養補助，一定程度上提高了患者治療管理的依從性有關。本研究發現初治、復治患者的治療成功率基本相近(65.00%、66.93%)，這與報道的“初治患者的治療成功率高于復治患者”不同[7,20]。分析原因，發現部分流動人口MDR-TB患者就診時對既往結核病治療史描述不清或隱瞞，可能導致登記分類不準確。另有41例(19.81%)MDR-TB患者在治療過程中因赴外地治療、返鄉治療等原因而無法得知其治療轉歸，提示流動人口MDR-TB患者治療管理過程非常復雜，如何有效落實全國MDR-TB患者跨區域管理程序，將全國各地MDR-TB治療管理信息進行有效銜接是今后需要探討的重要問題之一。

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(本文編輯：王然 李敬文)

Analysis of case detection, treatment and management of 652 patients with multi-drug resistant pulmonary tuberculosis in Shenzhen City from 2006 to 2014

GUANHong-yun,TANWei-guo,YANGYing-zhou,WUQing-fang,CHEXiao-ling,LIMing-zhen.

DepartmentofTuberculosisPreventionandControl,ShenzhenCenterforChronicDiseaseControl,Shenzhen518020,China

YANGYing-zhou,Email:szyyz@china.com

Objective To analyze the case detection, treatment and management of multidrug-resistant pulmonary tuberculosis (MDR-TB) in Shenzhen City in 2006—2014, and to provide references for the development of MDR-TB control and prevention strategy. Methods The report data, medical records and registration record about drug-resistance screening, diagnosis, treatment and management of 8015 smear positive TB patients registered between October 2006 and December 2014 were collected, the data of case detection, treatment, sputum conversion status after 6 and 12 months’, and treatment outcomes after 24 months were analyzed. Results Sputum samples from 8015 smear positive cases were cultured and 6898 isolates ofMycobacteriumtuberculosiswere identified, 652 patients were diagnosed as MDR-TB, and the overall detection rate was 9.45% (652/6898). The MDR-TB detection rates among new smear positive and retreated TB cases were 4.14% (232/5600) and 32.36% (420/1298) respectively. MDR-TB detection rate of retreated TB cases was significantly higher than that of new smear positive TB cases (χ2=980.13,P<0.05). The registered for treatment rate was 31.75% (207/652). The main reasons for not registered for treatment were returning to their hometown (150, 33.71%), unable to receive treatment for various reasons (80, 17.98%) and lost to follow-up (63, 14.16%). Two hundred and seven MDR-TB patients received treatment, and the sputum smear conversion rate and sputum culture conversion rates were 82.61% (171/207) and 80.68% (167/207) respectively after 6 months, which were 71.98% (149/207) and 70.05% (145/207) respectively after 12 months’ treatment, the treatment success rate of MDR-TB was 66.18% (137/207) after 24 months’ treatment. Conclusion The coverage of MDR-TB case finding is extensive in Shenzhen, and the treatment success rate stays at a higher level, but the proportion of treatment is relatively low. There are many influence factors for the treatment of MDR-TB among floating population, and the management is also very difficult.

Tuberculosis, pulmonary； Tuberculosis, multidrug-resistant； Polypharmacy； Health ser-vices administration； Treatment outcome

10.3969/j.issn.1000-6621.2017.05.020

“十二五”國家科技重大專項 (2012ZX10004-903)；廣東省醫學科學技術研究基金(A2015050)；中國全球基金結核病項目(CHN-S10-G14-T)

518020 深圳市慢性病防治中心結核病防治科(管紅云、譚衛國、吳清芳、車曉玲、李明珍)，中心辦公室(楊應周)

楊應周，Email：szyyz@china.com

2016-12-29)