三種抗結(jié)核藥物血藥濃度在個(gè)體及藥物間的差異研究

周俊 呂小會(huì) 劉元 雷倩 趙嫄 黨麗云

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三種抗結(jié)核藥物血藥濃度在個(gè)體及藥物間的差異研究

周俊 呂小會(huì) 劉元 雷倩 趙嫄 黨麗云

抗生素類,抗結(jié)核； 藥物監(jiān)測(cè)； 藥代動(dòng)力學(xué)； 個(gè)體化醫(yī)學(xué)； 藥物療法管理

由于一線抗結(jié)核藥物異煙肼(INH)、利福平(RFP)、吡嗪酰胺(PZA)等的治療均需較長療程，以及患者個(gè)體間藥代動(dòng)力學(xué)的差異，會(huì)導(dǎo)致體內(nèi)INH、RFP、PZA的藥物濃度相差幾十至上百倍[1]。研究表明，低藥物濃度是誘導(dǎo)產(chǎn)生耐藥結(jié)核分枝桿菌的主要原因[1-2]，高藥物濃度又易因高劑量和長期應(yīng)用而導(dǎo)致肝臟、腎臟等器官發(fā)生多種嚴(yán)重藥物不良反應(yīng)[3-4]。因此，臨床上制定了兼顧有效性和安全性的抗結(jié)核藥物治療濃度范圍，并進(jìn)行治療時(shí)的藥物濃度監(jiān)測(cè)(therapeutic drug monitoring, TDM)，以提供最佳個(gè)體化給藥方案。西安市胸科醫(yī)院TDM系統(tǒng)對(duì)常用抗結(jié)核藥物如INH、RPF、PZA、乙胺丁醇(EMB)等都具備成熟而穩(wěn)定的基于高效液相色譜法(HPLC)和超高效液相色譜-串聯(lián)質(zhì)譜法(LC-MS-MS)的分離分析方法[5]。根據(jù)長期的臨床血藥濃度監(jiān)測(cè)發(fā)現(xiàn)，幾乎所有抗結(jié)核藥物的血藥濃度均呈現(xiàn)明顯的個(gè)體間差異，且不同藥物間的血藥濃度差異度也表現(xiàn)不一。為評(píng)價(jià)用藥后各藥物及不同性別、年齡患者血藥濃度的差異，筆者開展了基于結(jié)核病患者的TDM數(shù)據(jù)的分析研究，為抗結(jié)核藥物治療的患者提供具體用藥指導(dǎo)。

資料和方法

一、 數(shù)據(jù)資料

數(shù)據(jù)資料的來源：通過西安市胸科醫(yī)院信息管理系統(tǒng)調(diào)取2015年11月至12月進(jìn)行血漿藥物濃度監(jiān)測(cè)的557例結(jié)核病患者資料，其中符合藥物劑型、劑量和監(jiān)測(cè)時(shí)間的一線抗結(jié)核藥物INH、RPF和PZA的血藥濃度監(jiān)測(cè)數(shù)據(jù)資料者分別為238、188和131例(以下簡稱“INH組、RFP組、PZA組”)。患者年齡15～76歲，平均年齡INH組 為(37.35±16.86)歲，RPF組為(36.57±16.46)歲，PZA組為(35.22±15.93)歲。3種藥物的血藥濃度在不同性別、年齡組的患者中的構(gòu)成比差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P值均>0.05)，提示各藥物組患者資料具有可比性(表1)。

表1 3種監(jiān)測(cè)藥物組研究對(duì)象性別、年齡分布情況

注 表中括號(hào)外數(shù)值為“患者例數(shù)”，括號(hào)內(nèi)數(shù)值為“構(gòu)成比(%)”

二、研究方法

1.年齡段分組：綜合考慮數(shù)據(jù)的均衡性、人體代謝機(jī)能的自然年齡差異，結(jié)合我院收治結(jié)核病患者的年齡分布特點(diǎn)(30歲以下年輕患者比較密集，30～50歲之間分布較均勻，而50～歲患者的構(gòu)成比較小)，將年齡以20歲和50歲為界限，分成15～19歲、20～49歲、≥50歲3個(gè)年齡組。

2.藥物篩選條件：INH為片劑，300 mg/d，1次/d；利福平為膠囊，450 mg/d，1次/d；PZA為片劑，1500 mg/d，1次/d，以上藥物均口服。3種藥物的首選口服劑量均參考結(jié)核病藥物治療指南[6-7]。

3.藥物監(jiān)測(cè)方法：上述藥物均在患者口服后2 h取靜脈血當(dāng)日做檢測(cè)。一般每例患者同一劑量用藥的時(shí)間段內(nèi)只檢測(cè)1次，但當(dāng)檢測(cè)到的血藥濃度處于臨界值(最高或最低)附近，以及患者因病情治療需要調(diào)整藥物劑量時(shí)，需重新檢測(cè)并監(jiān)測(cè)血藥濃度。對(duì)于初治患者，TDM的實(shí)施一般是在患者第1次服用該藥物后進(jìn)行檢測(cè)；而對(duì)于復(fù)治患者，則是入院后按本次治療方案第1次服用該藥物后進(jìn)行檢測(cè)。

三、統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

結(jié) 果

一、INH、RFP、PZA組血藥濃度的差異情況

將INH、RFP、PZA組血藥濃度的均值水平進(jìn)行標(biāo)準(zhǔn)化后，得到均值都為“1”的標(biāo)準(zhǔn)化后的數(shù)據(jù)。經(jīng)“P-P圖”法直觀判斷，3組數(shù)據(jù)符合正態(tài)分布，但方差齊性檢驗(yàn)顯示方差不齊(F=13.63，P<0.01)。其中，INH組血藥濃度標(biāo)準(zhǔn)化后的數(shù)據(jù)其方差值最大(S2=0.34)(表2)。

二、不同性別、年齡患者中的INH血藥濃度的差異情況

1.不同性別患者中的INH血藥濃度的差異：女性組血藥濃度的方差和均值的標(biāo)準(zhǔn)誤均高于男性組，但兩組血藥濃度數(shù)據(jù)的方差齊性Levene檢驗(yàn)顯示差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.056)，提示組間方差齊性。兩性別組間血藥濃度均值差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(表3)。

2.不同年齡患者中的INH血藥濃度的差異：Levene檢驗(yàn)提示3個(gè)年齡組間具有方差齊性(P=0.051)。INH血藥濃度均值在15～19歲組與20～49歲組、≥50歲組間差異均具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(F=7.87，P=0.005；F=4.19，P=0.016)；但20～49歲組與≥50歲組的差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(F=0.07，P=0.929)。各年齡組間差異明顯，有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.018)(表3)。

三、不同性別、年齡患者中的RFP血藥濃度的差異情況

1. 不同性別患者中的RFP血藥濃度的差異：女性組RFP血藥濃度的方差和均值的標(biāo)準(zhǔn)誤均明顯高于男性組，兩組血藥濃度數(shù)據(jù)的Levene檢驗(yàn)(P=0.007)提示兩組間方差不齊，女性組RFP血藥濃度的波動(dòng)較大。性別組間RFP血藥濃度均值差異明顯，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01)(表4)。

表2 三種藥物組研究對(duì)象的血藥濃度數(shù)值標(biāo)準(zhǔn)化后的方差齊性檢驗(yàn)情況

表3 不同性別、年齡組患者中的INH血藥濃度的差異情況

注F(2, 235)表示總樣本為238例的年齡組間方差分析的F值，括號(hào)內(nèi)2為組間自由度，235為組內(nèi)自由度，總自由度為237

表4 不同性別、年齡組患者中的RFP血藥濃度的差異情況

注F(2, 185)表示總樣本為188例的年齡組間方差分析的F值，括號(hào)內(nèi)2為組間自由度，185為組內(nèi)自由度，總自由度為187

2. 不同年齡患者中的RFP血藥濃度的差異：3個(gè)年齡組間RFP血藥濃度的方差經(jīng)Levene檢驗(yàn)差異性有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.040)。RFP血藥濃度均值在各年齡組(15～19與20～49歲組、15～19與≥50歲組、20～49與≥50歲組)經(jīng)Dunnett T3檢驗(yàn)差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.874、0.580、0.822)。不同年齡組間RFP血藥濃度的均值相比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.518)(表4)。

四、不同性別、年齡患者中的PZA血藥濃度的差異情況

1. 不同性別患者中的PZA血藥濃度的差異：女性組PZA血藥濃度的方差和均值的標(biāo)準(zhǔn)誤均高于男性組，但兩組血藥濃度數(shù)據(jù)的Levene檢驗(yàn)(P=0.063)提示兩組間具有方差齊性。組間PZA血藥濃度均值差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01)(表5)。

2. 不同年齡患者中的PZA血藥濃度的差異：在不同年齡組間，PZA血藥濃度的方差經(jīng)Levene檢驗(yàn)提示方差齊性(P=0.259)。PZA血藥濃度在15～19歲組與20～49歲組間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(F=3.21，P=0.038)；≥50歲組與15～19歲組、20～49歲組間差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(F=2.03，P=0.267；F=1.58，P=0.429)。3年齡組間的均值差異亦無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.109)(表5)。

討 論

一、INH、RFP、PZA血藥濃度個(gè)體間差異性的比較分析

患者服用相同劑量的同種藥物后，相同時(shí)間段的血藥濃度存在個(gè)體間差異，且不同種類藥物的個(gè)體間差異程度也不同。3種抗結(jié)核藥物血藥濃度標(biāo)準(zhǔn)化后的方差、標(biāo)準(zhǔn)差及均值的標(biāo)準(zhǔn)誤以INH為最大，分別是RFP和PZA的2倍多，而RFP和PZA的血藥濃度標(biāo)準(zhǔn)化后方差接近，提示INH血藥濃度的波動(dòng)程度在3種藥物中最高(表2)。其原因可能與INH的轉(zhuǎn)化途徑、代謝酶類較多且基因的變異和多態(tài)性較復(fù)雜[8-9]，導(dǎo)致INH的藥物代謝動(dòng)力學(xué)呈現(xiàn)出較大的個(gè)體間差異有關(guān)。

二、INH、RFP、PZA血藥濃度在不同性別、年齡組患者中的方差檢驗(yàn)分析

本研究分別進(jìn)行了3種藥物的血藥濃度在不同性別和年齡組間差異程度是否存在不同的方差檢驗(yàn)分析。

表5 不同性別、年齡組患者中的PZA血藥濃度的差異情況

注F(2, 128)表示總樣本為131例的年齡組間方差分析的F值，括號(hào)內(nèi)2為組間自由度，128為組內(nèi)自由度，總自由度為130

對(duì)于INH血藥濃度，雖然女性組方差(S2=9.18)較男性組(S2=5.15)有明顯增大，但差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；同理，雖然20歲以下年齡組較其他2組血藥濃度方差有增大趨勢(shì)，但各年齡組間差異亦無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。對(duì)于RFP血藥濃度，女性組方差(S2=19.14)較男性組(S2=10.73)差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；同理，RFP血藥濃度方差在不同年齡組間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.040)，以≥50歲組個(gè)體間血藥濃度差異最明顯。對(duì)于PZA血藥濃度，女性組(S2=147.02)較男性組(S2=68.48)有一定增大，但差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.063)；PZA血藥濃度的不同年齡組間的差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.259)。分析此項(xiàng)結(jié)果及3種藥物的個(gè)體間差異(S2)大小可知：INH的個(gè)體間血藥濃度差異較大，但在本研究所設(shè)定的性別、年齡組間分布較均衡；RFP個(gè)體間差異遠(yuǎn)小于INH，但其個(gè)體間差異分布不均，女性組和≥50歲組的差異明顯較大，而其余各組中個(gè)體間差異相對(duì)較小，這提示臨床使用RFP抗結(jié)核藥物治療時(shí)，在女性和≥50歲患者中更應(yīng)關(guān)注每例患者的個(gè)體藥物暴露量而不是采用統(tǒng)一給藥劑量；而PZA血藥濃度的個(gè)體間差異較小，且在所設(shè)定的性別、年齡組間分布較均衡，個(gè)體化給藥要求不高。

三、INH、RFP、PZA血藥濃度在不同性別、年齡組間均值差異的比較分析

本研究分別進(jìn)行了3種藥物血藥濃度高低水平在不同性別、年齡組中的差異性分析，以判斷血藥濃度在不同性別和年齡組間是否存在平均水平的不同。

對(duì)于INH血藥濃度，男、女性別組間INH血藥濃度均值[(3.96±2.27) μg/ml，(4.34±3.03) μg/ml)]差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(t=1.09，P=0.277)，提示按標(biāo)準(zhǔn)給藥方案口服INH片后的生物暴露量無明顯的性別間差異；而年齡組間結(jié)果顯示，相同劑量時(shí)15～19歲組的INH血藥濃度明顯高于20～49歲及以上年齡組。以往有研究報(bào)道13歲以下兒童對(duì)INH的代謝速率大于成年患者，按體質(zhì)量比例給藥兒童的血藥濃度會(huì)偏低[10]，提示治療未成年患者時(shí)，應(yīng)該增加單位體質(zhì)量劑量或按體表面積計(jì)算給藥劑量。與本研究15～19歲年齡組的患者對(duì)比，患者的給藥總量偏低，應(yīng)進(jìn)行增加劑量的調(diào)整，但如果與成年患者同樣劑量給藥，會(huì)造成血藥濃度暴露量過大。因此，對(duì)于15～19歲較低齡的患者，應(yīng)該在按未成年患者的體質(zhì)量或體表面積計(jì)算給藥劑量與成年患者絕對(duì)給藥劑量之間找到一個(gè)適中劑量，使得其單位體質(zhì)量給藥劑量比成年患者高，而用藥總量比成年患者偏低。

RFP血藥濃度均值女性組[(11.96±4.38) μg/ml]明顯高于男性組[(9.68±3.28) μg/ml]，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01)。這可能因?yàn)槟信詣e間存在體液容積比的差異，又因藥物分布的原因，相同劑量藥物可能會(huì)帶來不同的血藥濃度水平；另外，也可能與RFP在女性體內(nèi)的代謝速率較低有關(guān)[11]。關(guān)于RFP在未成年患者中的代謝情況，有研究報(bào)道兒童患者體內(nèi)RFP代謝速率較快，且血藥濃度個(gè)體間差異明顯[12]；也有研究稱兒童患者RFP代謝速率與成年患者并無明顯不同[13]。本研究結(jié)果表明，15～19歲年齡組RFP血藥濃度較20歲以上年齡組有降低趨勢(shì)，但3個(gè)年齡組間血藥濃度均值差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.518)。

PZA血藥濃度均值女性組[(28.97±12.12) μg/ml]明顯高于男性[(22.08±8.28) μg/ml]，性別間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01)，其原因或許也與體液容積和藥物體內(nèi)代謝速率不同有關(guān)。有針對(duì)73例南非兒童結(jié)核病患者的報(bào)道稱[13]，PZA在兒童體內(nèi)的代謝速率較成年人快，按單位體質(zhì)量給藥會(huì)造成兒童患者血藥濃度偏低，提示對(duì)兒童患者應(yīng)提高給藥劑量；另有一項(xiàng)對(duì)34例14歲以下兒童結(jié)核病患者的研究報(bào)道[14]，提示30 mg/kg的PZA給藥劑量適合于兒童，即兒童患者的單位體質(zhì)量給藥量與成年患者(20～35 mg/kg)相近。但本研究結(jié)果表明，15～19歲年齡組PZA血藥濃度均值明顯高于20～49歲年齡組，這提示對(duì)于15～19歲組的低齡患者，PZA用藥總量應(yīng)較成年患者適當(dāng)減少。

四、不足之處與進(jìn)一步研究的方向

本研究只納入了本院一段時(shí)間內(nèi)的部分患者，還需進(jìn)行較大樣本的研究，以及進(jìn)行薈萃分析，以確定抗結(jié)核藥物血藥濃度是否在不同性別、年齡間存在個(gè)體間的差異性及其程度。由于受符合篩選條件的患者例數(shù)分布不均衡的限制，本研究中分組的設(shè)定不夠細(xì)化，各組樣本量相差較大，可能會(huì)降低統(tǒng)計(jì)學(xué)分析的準(zhǔn)確性和科學(xué)性。

通過對(duì)本研究資料的整理和統(tǒng)計(jì)，認(rèn)為有必要擴(kuò)大研究分析的范圍，如某些代謝途徑相關(guān)的基因和酶類、聯(lián)合用藥情況、體質(zhì)量、消化系統(tǒng)疾病等生理病理狀況、行為方式等對(duì)個(gè)體間血藥濃度造成差異的影響和作用；進(jìn)一步探究某些藥物(如INH)個(gè)體間差異較大的具體原因和深層次機(jī)制；探討每種藥物血藥濃度達(dá)到臨床有效治療結(jié)核病的濃度范圍，以及怎樣進(jìn)而調(diào)整給藥量以達(dá)到合適的血藥濃度范圍，以及其與抗結(jié)核藥物治療的最終效果的相關(guān)性等，都是后續(xù)進(jìn)一步研究的方向。

綜上，INH血藥濃度的個(gè)體間差異較大，但較均衡分布于各性別、年齡組中；RFP血藥濃度的女性組及50歲以上年齡組有相對(duì)較大的個(gè)體間差異，女性組平均血藥濃度較男性組高；PZA血藥濃度個(gè)體間差異較均衡地存在于各性別、年齡組中，女性組血藥濃度明顯高于男性組。3種抗結(jié)核藥物個(gè)體間血藥濃度差異均較大，為制定和調(diào)整個(gè)體化給藥方案，很有必要進(jìn)行TDM監(jiān)測(cè)。由于INH個(gè)體間血藥濃度差異在3種藥物中最為明顯，提示對(duì)于INH的TDM應(yīng)更加予以關(guān)注?？菇Y(jié)核藥物治療應(yīng)根據(jù)適應(yīng)證并嚴(yán)格按患者體質(zhì)量計(jì)算給藥劑量，再以TDM監(jiān)測(cè)結(jié)果進(jìn)行藥物暴露量的個(gè)體間差異性調(diào)整，對(duì)于較低齡患者更應(yīng)如此。

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(本文編輯：孟莉 范永德)

A study on inter-individual deviation of the plasma concentrations of three anti-tubercular drugs

ZHOUJun,LYUXiao-hui,LIUYuan,LEIQian,ZHAOYuan,DANGLi-yun.

Xi’anChestHospital,Xi’an710061,China

DANGLi-yun,Email:dangliyun@sina.com

Antibiotics, antitubercular; Drug monitoring; Pharmacokinetics; Individualized medicine; Medication therapy management

10.3969/j.issn.1000-6621.2017.05.014

710061 西安市胸科醫(yī)院

黨麗云，Email: dangliyun@sina.com

2016-11-09)