口服鹽酸莫西沙星片致藥物性肝損害1例分析

李錦+黃仲義

摘 要 目的：分析口服鹽酸莫西沙星片致藥物性肝損害的發(fā)生情況。方法：選取口服鹽酸莫西沙星片抗感染治療后出現(xiàn)藥物性肝損害的1例患者，回顧性分析其臨床資料。結果：經停用鹽酸莫西沙星片并予以積極治療，患者各項實驗室指標值均恢復正常，肝功能得到較好恢復。結論：對口服鹽酸莫西沙星片治療的患者應密切監(jiān)測，如見出現(xiàn)藥物性肝損害證據(jù)時需及時處理，保證患者安全。

關鍵詞 藥物性肝損害 鹽酸莫西沙星 藥物不良反應

中圖分類號：R978.1； R994.11 文獻標識碼：C 文章編號：1006-1533（2017）07-0072-03

Analysis of a case of liver injury induced by oral administration of moxifloxacin hydrochloride tablets

LI Jin*， HUANG Zhongyi

（Pengpu Village Street Community Health Service Center of Jingan District， Shanghai 200435， China）

ABSTRACT Objective： To analyze the liver injury caused by oral moxifloxacin hydrochloride tablets. Methods： Clinical data from a case of patient suffering moxifloxacin hydrochloride-induced liver injury were retrospectively analyzed. Results： The laboratory parameters of the patient returned to normal and his liver function was also significantly recovered after moxifloxacin hydrochloride was discontinued and symptomatic treatment was done to him. Conclusion： Patients should be closely observed when moxifloxacin hydrochloride tablets are orally taken and should be timely treated if the evidence related to drug-induced liver injury occurs so as to ensure the safety of medication.

KEY WORDS drug-induced liver injury； moxifloxacin hydrochloride； adverse drug reaction

喹諾酮類藥物已有近60年的臨床應用歷史。早期的喹諾酮類藥物抗菌譜窄，僅覆蓋革蘭陰性腸道桿菌，臨床應用少，對其不良反應的認識也少。鹽酸莫西沙星為臨床應用廣泛的第四代喹諾酮類藥物，近年來國內對其不良反應的報告漸多[1]。本文報告1例我們在臨床工作中發(fā)現(xiàn)的鹽酸莫西沙星片所致藥物性肝損害病例，旨在為臨床安全用藥提供參考。

1 病例介紹

病史摘要：

現(xiàn)病史：一患者，女性，73歲，16年前無明顯誘因下出現(xiàn)口干、多飲、多尿，查血糖水平升高后開始接受口服降血糖藥物治療，曾口服過瑞格列奈片（諾和龍）、阿卡波糖片（拜糖平）等多種藥物。4年前因血糖控制差，改用胰島素治療，目前使用的是皮下注射用精蛋白鋅重組人胰島素混合注射液（優(yōu)泌林。2次/d），平時飲食控制一般，不監(jiān)測血糖水平。入院前2周體檢中發(fā)現(xiàn)空腹血糖水平為12 mmol/L，但無手足麻木、無便秘與腹瀉交替、無視物模糊、無泡沫尿，以“進一步調整血糖水平及評估糖尿病相關并發(fā)癥”為由于11月18日被收治入院。

基礎疾病：有高血壓史20年，有心律失常史。

過敏史：無過敏史。

個人史：出生于上海，生長于上海，從事職員工作，否認吸煙史，否認飲酒史，否認藥物嗜好，否認疫水、疫區(qū)接觸史，無工業(yè)毒物、粉塵和放射性物質接觸史，無治游史。

入院輔助檢查：

血常規(guī)：白細胞計數(shù)，6.7×109/L；中性粒細胞比率，44.9%；中性粒細胞數(shù)，3.01×109/L。

超敏C反應蛋白（hypersensitive C-reactive protein，hs-CRP）：3.2 mg/L。

肝功能：丙氨酸轉氨酶（alanine transaminase， ALT），17 IU/L；天冬氨酸轉氨酶（aspartate transaminase， AST），16 IU/L；谷氨酰轉移酶（glutamyltransferase， GGP），17 IU/L；堿性磷酸酶（alkaline phosphatase， ALP），35 IU/L。

治療經過：

入院后第5天即11月22日患者出現(xiàn)發(fā)熱，體溫38.9 ℃，伴有咳嗽、咳痰、氣促。初步判斷為上呼吸道感染，給予注射用頭孢西丁鈉（經靜脈滴注，2 g/12 h）、鹽酸莫西沙星片（拜復樂。口服，400 mg/d）抗感染治療。血常規(guī)檢查顯示，白細胞計數(shù)為9.73×109/L、中性粒細胞比率為82.6%、中性粒細胞數(shù)為8.04×109/L，數(shù)值均明顯升高。用藥治療3 d，患者體溫不退。體檢發(fā)現(xiàn)，右下肺聞及濕啰音，兩肺聞及哮鳴音。hs-CRP值為92.2 mg/L，明顯升高。考慮為肺部感染。將注射用頭孢西丁鈉改為注射用哌拉西林鈉他唑巴坦鈉（他唑仙。經靜脈滴注，4.5 g/8 h），同時繼續(xù)使用鹽酸莫西沙星片治療。但改用藥物后患者背部出現(xiàn)皮膚發(fā)紅，診斷為過敏。經呼吸科會診，再將注射用哌拉西林鈉他唑巴坦鈉改為注射用美羅培南（倍能。經靜脈滴注，0.5 g/8 h）并繼續(xù)使用鹽酸莫西沙星片抗感染治療，同時加用氨溴索片化痰、注射用多索茶堿平喘、復方甲氧那明膠囊改善過敏癥狀。6 d后，患者體溫略有下降，其他癥狀稍有改善。

11月30日檢查患者肝功能，結果顯示ALT水平為141 IU/L、AST水平為77 IU/L、GGP水平為137 IU/L、ALP水平為95 IU/L。查病毒性肝炎標志物均顯示為陰性。由于患者用藥品種多，臨床一時難以診斷。不過，查看鹽酸莫西沙星片說明書，內記載有肝功能異常的罕見不良反應，請藥劑科資深臨床藥師會診后判斷有藥物性肝損害可能。遂停用鹽酸莫西沙星片，改用注射用頭孢呋辛鈉（經靜脈滴注，2.25 g/12 h）繼續(xù)抗感染治療，同時及時給予雙環(huán)醇片（百賽諾。口服，3次/d、25 mg/次）、多烯磷脂膽堿膠囊（易善復。口服，3次/d、456 mg/次）、注射用還原型谷胱甘肽（阿拓莫蘭。經靜脈滴注，1.8 g/d）保肝治療，針對低蛋白血癥（白蛋白值為24 g/L）給予人血白蛋白治療。

治療結果：

經以上藥物治療5 d后對患者進行相關檢查，結果顯示其白細胞計數(shù)為6.94×109/L、中性粒細胞比率為51.1%、中性粒細胞數(shù)為3.55×109/L、hs-CRP值為40.3 mg/L、ALT水平為42 IU/L、AST水平為20 IU/L、ALP水平為67 IU/L、血清總膽紅素水平為13.3 μmol/L、血紅蛋白水平為11.5 μmol/L，均恢復正常，肝功能得到較好恢復。繼續(xù)抗感染治療。

2 分析與討論

2.1 從鹽酸莫西沙星的化學結構特點分析

鹽酸莫西沙星的化學結構明顯不同于其他氟喹諾酮類藥物，是環(huán)丙沙星的衍生物，但具有更廣的抗菌譜，對革蘭陰性菌、革蘭陽性菌、厭氧菌及非典型病原體（支原體、衣原體、軍團桿菌）均有良好的抗菌活性，能較全面地覆蓋可引起社區(qū)獲得性呼吸道感染的常見病原體，臨床應用廣泛。不過，鹽酸莫西沙星的不良反應也與其化學結構有關。相關研究提示，鹽酸莫西沙星的肝毒性與其結構中N1位上的2，4-二氟苯取代基有較大關系，人服用后可出現(xiàn)肝功能生化指標值升高[2]，因此不可長期服用鹽酸莫西沙星，以避免導致肝損害。本患者在入院前曾斷斷續(xù)續(xù)服用過鹽酸莫西沙星，服用時間長可能是其出現(xiàn)肝功能異常的原因之一。

2.2 從鹽酸莫西沙星的藥代動力學性質分析

鹽酸莫西沙星在人體內主要經肝臟代謝而不依賴細胞色素P450酶，發(fā)生藥物間相互作用的可能性小。

藥物在體內一般要經過5個半衰期的時間才會被全部清除。在連續(xù)給藥的情況下，當前一次給藥未被清除完全時便后續(xù)給藥，藥物的血藥谷濃度會隨給藥次數(shù)的增加而穩(wěn)步提高。若藥物在體內符合線性消除規(guī)律，則通常經過6 ～ 7個半衰期的時間后，藥物的血藥谷濃度可達穩(wěn)態(tài)。此時，血藥濃度將在穩(wěn)態(tài)谷濃度的基礎上提高，且血藥峰濃度也將提高，從而產生藥物蓄積。另外，鹽酸莫西沙星在女性中的血藥濃度較在男性中略高[2]。因此，臨床藥師判斷本患者可能已發(fā)生多次服用鹽酸莫西沙星后產生的藥物蓄積。

2.3 鹽酸莫西沙星致肝損害發(fā)生的時間

檢索文獻發(fā)現(xiàn)，服用鹽酸莫西沙星至出現(xiàn)藥物性肝損害的時間一般為1 ～ 5 d，保肝治療5 d ～ 1個月后肝功能恢復正常。國外Soto等[3]報告，一患者服用鹽酸莫西沙星治療結束后3周出現(xiàn)黃疸、瘙癢，引起急性肝損害。

本患者服用鹽酸莫西沙星后出現(xiàn)肝功能損害的時間較文獻報告的晚，但肝功能恢復時間較快：服用鹽酸莫西沙星8 d后發(fā)生肝功能異常情況，保肝治療5 d后恢復正常。

2.4 其他有關鹽酸莫西沙星致肝損害的文獻報告

國外曾有鹽酸莫西沙星致肝衰竭的病例報告[4]，國內近年也有鹽酸莫西沙星致肝功能異常的病例報告[5]。國家食品藥品監(jiān)督管理局在2011年發(fā)布的喹諾酮類藥物不良反應匯總信息中特別指出，在鹽酸莫西沙星的不良反應報告中，肝損害的占比相對較高：鹽酸莫西沙星致肝損害病例共62例，占其不良反應報告數(shù)的2%，其中嚴重病例15例，占肝損害病例的24.2%[6]。這些數(shù)據(jù)表明，鹽酸莫西沙星確有致肝損害的可能。

2.5 對本患者處理措施得當致其恢復較好

本患者是在住院治療期間常規(guī)監(jiān)測肝功能時發(fā)現(xiàn)出現(xiàn)了肝損害的，因此發(fā)現(xiàn)比較及時，并立即停用了可能導致肝酶水平異常的藥物。在確保抗感染治療力度及療程的前提下，經調整抗菌藥物并加強肝功能監(jiān)測，且在保肝治療方面選用了可改善肝損害及降低肝轉氨酶水平的藥物[7]，治療和處置措施得當，患者肝功能迅速恢復，預后良好。這也證實了鹽酸莫西沙星確為導致患者肝損害的藥物。

3 小結

臨床藥師建議，臨床上在使用鹽酸莫西沙星時不僅應重視其抗菌效應，也應密切關注其不良反應，用藥前詳細詢問患者的過敏史和用藥史，用藥過程中完善相關檢查，并在用藥前進行1次肝功能檢查，待治療結束后3 ～ 4 d再復查1次。當見患者ALT和AST水平升高、尤其是出現(xiàn)黃疸時應高度重視，及時停藥并給予保肝治療，避免發(fā)生嚴重不良反應。

參考文獻

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[2] 劉銀萍， 秦玉花， 白楠， 等. 莫西沙星在中國健康受試者體內的藥代動力學研究[J]. 中國臨床藥理學雜志， 2015， 13（31）： 1255-1257.

[3] Soto S， López-Rosés L， Avila S， et al. Moxifloxaein-induced acute liver injury [J]. Am J Gastroenteral， 2002， 97（7）： 1853-1854.

[4] Nori S， Nebesio C， Brashear R， et al. Moxifloxacin-associated drug hypersensitivity syndrome with toxic epidermal necrolysis and fulminant hepatic failure [J]. Arch Dermatol， 2004， 140（12）： 1537-1538.

[5] 王蘭霞， 強生萍. 莫西沙星致肝功能異常1例[J]. 中國藥物警戒， 2012， 9（7）： 445-446.

[6] 國家食品藥品監(jiān)督管理局. 國家食品藥品監(jiān)督管理局提醒關注喹諾酮類藥品的不良反應[J]. 中國藥事， 2011， 25（2）： 149.

[7] 曹悅. 肝功能不全患者如何選用抗菌藥物[J]. 科學之友， 2010（12）： 134-135.