有氧糖酵解與腫瘤細胞代謝

鄧曉霞+++吳曉慧++李清宋+譚思源

新陳代謝是機體生命活動的基本特征，包括物質代謝和能量代謝，二者相輔相成，并貫穿著機體的整個生命活動。腫瘤細胞代謝依賴于糖酵解和氧化磷酸化，通過有氧糖酵解，增強了腫瘤細胞對體內微環境的適應性，促進了腫瘤細胞的增殖，其中，PI3K/Akt 信號通路是腫瘤細胞代謝的重要途徑。因此，理清有氧糖酵解及PI3K/Akt 信號通路在腫瘤發生發展中的作用是研究腫瘤細胞代謝的基礎。本文擬以糖酵解途徑為基點對腫瘤細胞代謝的影響作一簡要的綜述。

1 Warburg效應

腫瘤細胞的快速增殖是一個極其耗能的過程，有研究發現，正常細胞向腫瘤細胞的轉化過程中伴隨著能量代謝途徑的重塑，其中最典型的就是即使在氧氣充足的情況下，腫瘤細胞仍主要以糖酵解途徑提供能量，這種代謝途徑的重塑被稱為有氧糖酵解或Warburg效應。這種產能方式的改變為腫瘤的快速生長提供了大量的能量，同時也是腫瘤細胞在應激狀態下對生存環境所作出的適應新改變，即為腫瘤細胞適應微環境的改變建立基礎。

在糖酵解過程中，細胞每攝取一分子的葡萄糖能生成2分子的ATP（快速低能）；而在氧化磷酸化過程中，細胞每攝取一分子的葡萄糖能生成36分子的ATP（慢速高能）；但由于腫瘤細胞的微環境是處于缺氧狀態，故腫瘤細胞主要通過快速的糖酵解途徑獲得足夠的能量以滿足自身需求。2009年Koppenol研究發現，腫瘤細胞攝取葡萄糖的量是正常分化細胞的10倍之多，但腫瘤細胞通過磷酸化獲取的ATP與正常細胞無異，而剩下的葡萄糖均通過有氧糖酵解為其異常活躍的增殖代謝提供能量；產生的能量又促使腫瘤細胞增殖代謝加劇，繼而形成循環。

糖酵解途徑是腫瘤細胞進行能量代謝的主要代謝途徑，且PI3K/Akt信號通路的下游信號分子mTOR是調節細胞各種生理功能的信號轉導途徑之一，通過調節有氧糖酵解途徑中各種限速酶（如葡萄糖轉運蛋白GLUT、己糖激酶HK和丙酮酸激酶PK）的活性和含量，進而調控有氧糖酵解。此外，PI3K、Akt亦可調節GLUT1和HK2進而調控糖酵解途徑。2009年Koppenol研究發現，腫瘤細胞攝取葡萄糖的量是正常分化細胞的10倍，但腫瘤細胞通過磷酸化獲取的ATP與正常細胞無異，而剩下的葡萄糖均通過有氧糖酵解為其異常活躍的增殖代謝提供能量；產生的能量又促使腫瘤細胞增殖代謝加劇，繼而形成循環。

2 PI3K/Akt信號通路

腫瘤的發生發展涉及到多種細胞事件與生理過程，PI3K/Akt信號通路被認為是蛋白質合成的重要信號調節通路，參與代謝、炎癥、細胞生存、運動等眾多生理學過程，是目前有關腫瘤代謝的研究熱點之一。PI3K/Akt信號通路的持續性過度激活會導致腫瘤的發生，甚至促進腫瘤的生長。

PI3K/Akt信號通路的激活機制如下：當細胞受生長因子、細胞因子等刺激時，激活P85、募集P110于細胞膜附近并使磷脂酰肌醇-3-激（PI3K） 活化，進而催化其底物3，4 二磷酸磷脂酰肌醇（PIP2）磷酸化化為3，4，5 三磷酸磷脂酰肌醇（PIP3）。同時，腫瘤抑制基因PTEN和INPP4B 能夠通過去磷酸化而使PIP3 變為PIP2。PIP3與Akt的PH結合域在細胞膜內側結合，使Thr308和Ser473兩結合位點暴露并被激活。當Thr308和Ser473同時磷酸化時Akt被激活，進而調節各下游信號分子。

3 PI3K/Akt/信號通路與腫瘤細胞物質代謝

腫瘤細胞物質代謝是腫瘤細胞生存、生長、增殖和代謝的物質基礎，由于腫瘤細胞生長旺盛，細胞分裂迅速，需要合成大量的生物大分子和能量，所以腫瘤細胞需消耗大量的葡萄糖來產生這些物質，并提供能量。目前對腫瘤細胞代謝研究較深入的是腫瘤有氧糖酵解。Warburg 效應被發現之初普遍認為糖酵解途徑增強的意義在于彌補腫瘤細胞生長中ATP的不足，但隨后的研究發現Warburg 效應對于腫瘤細胞的意義遠非如此，糖酵解途徑產生的中間代謝產物能合成脂質、核酸、蛋白質，為腫瘤細胞的增殖提供必需的物質基礎。

PI3K/Akt信號通路對腫瘤細胞物質代謝影響的重點在于該信號通路能影響蛋白質的合成。PI3K/Akt信號通路通過調節糖酵解途徑中各種酶的合成，進而影響糖酵解途徑中各種物質的合成與分解。此外，PI3K/Akt信號通路通過對糖酵解途徑的調控影響脂質和核酸的合成，糖酵解產生的中間代謝產物，如6-磷酸葡萄糖、3-磷酸甘油酯、磷酸烯醇丙酮酸和丙酮酸鹽，是脂質、核酸的合成前體，從而有利于腫瘤細胞本身的生長和增殖。

4 PI3K/Akt信號通路與腫瘤細胞能量代謝

細胞生長除了必需的物質基礎外還需要能量，因此從某種程度上講，腫瘤亦是一種代謝性疾病。腫瘤細胞的能量形式是ATP，主要來自糖代謝過程，即糖酵解和氧化磷酸化；故當線粒體功能受損，或氧化磷酸化受抑后，腫瘤細胞則主要依靠糖酵解以維持其生命活動。糖酵解途徑是腫瘤細胞能量的主要來源，但由于氧化磷酸化的產能效率比糖酵解高得多，故氧化磷酸化功能極小的損失都需要糖酵解功能的極大提高來彌補，從而維持能量平衡，因此需要消耗更多的葡萄糖。

正常細胞在氧氣充足情況下攝取葡萄糖后在細胞質進行糖酵解，經過一系列的酶促反應后生成丙酮酸，之后在丙酮酸轉運酶的協助下進入線粒體，氧化脫羧生成乙酰輔酶A進行三羧酸循環，進而徹底氧化生成CO2和H2O。但腫瘤細胞常處于缺氧微環境中，供氧不足且耗氧甚旺，因而氧化磷酸化被抑制，由有氧糖酵解途徑生成乳酸，在經過乳酸循環形成肝糖原或血糖。

5 小結

綜上所述，PI3K/Akt信號通路是細胞信號轉導的重要途徑之一，且該信號通路通過調控有氧糖酵解途徑能調節腫瘤細胞代謝。故通過PI3K/Akt信號通路及糖酵解研究腫瘤細胞代謝的各種靶向抑制劑是抑制腫瘤生長的重點之一。目前，基于腫瘤細胞代謝的中藥抗腫瘤作用研究甚少。因此，此方面可能是未來幾年有關中藥通過影響腫瘤細胞代謝以抗腫瘤的重點、熱點之一。