胸腔鏡胸腺擴大切除術治療重癥肌無力的臨床療效及影響因素研究

張恒，錢如林，祁敏現

（河南省胸科醫院 1.胸外一科；2.病理科，河南 鄭州 450008）

胸腔鏡胸腺擴大切除術治療重癥肌無力的臨床療效及影響因素研究

張恒1，錢如林1，祁敏現2

（河南省胸科醫院 1.胸外一科；2.病理科，河南 鄭州 450008）

目的評估胸腔鏡胸腺擴大切除術治療重癥肌無力（MG）的療效，并分析影響手術療效的因素。方法回顧性分析2011年1月-2016年5月該院收治的行胸腔鏡胸腺擴大切除術的183例MG患者的臨床資料，采用美國重癥肌無力聯盟（MGFA）標準評價手術療效。采用單因素分析和Cox比例風險模型分析影響手術療效的因素。結果183例患者中，173例患者完成隨訪，失訪10例，隨訪率94.5%。其中完全穩定緩解（CSR）率為66.5%、藥物緩解（PR）率為7.5%、微小癥狀表現（MM）率為1.2%、改善（I）率為1.2%、無變化（U）率為11.6%、復發（E）率為4.6%、死亡（D）率為1.7%。進一步分析顯示年齡（RR=1.53，P=0.031）、病理類型（RR=5.84，P=0.022）、MGFA分型（RR=3.72，P=0.028）是影響手術療效的因素。結論胸腔鏡擴大切除術治療MG患者療效顯著，且年齡、病理類型及MGFA分型是影響手術療效的主要因素。

胸腔鏡；胸腺擴大切除術；重癥肌無力；胸腺瘤

重癥肌無力（myasthenia，MG）是一種自身免疫性疾病，目前，其發病機制尚不明確，大部分MG患者存在胸腺異常[1]。胸腔鏡下胸腺切除術可取得與傳統胸骨正中劈開胸腺切除術同樣的臨床治療效果[2-3]，且損傷小、術后并發癥少，已被廣泛應用于MG的臨床治療，但其手術療效尚不清楚。本研究回顧性分析2011年1月-2016年5月在本院行胸腔鏡胸腺擴大切除術治療MG患者183例的臨床資料，評價患者的的手術療效，并進一步探索影響MG手術療效的因素。

1 資料與方法

1.1 一般資料

經溴吡斯的明實驗、肌電圖及胸部CT、MRI檢查診斷為MG。本研究共納入2011年1月-2016年5月在本院行胸腔鏡胸腺擴大切除術治療MG患者183例為研究對象。其中，173例患者完成隨訪，男81例，女92例；年齡15～70歲，平均（41.5±21.9）歲；合并胸腺增生85例，合并胸腺瘤88例；美國重癥肌無力聯盟（Myasthenia Gravis Foundation of America，MGFA）分型：95例（Ⅰ型），41例（Ⅱa型），21例（Ⅱb型），9例（Ⅲ型），7例（Ⅳ型）。

1.2 方法

1.2.1 術前處理術前未服用過抗膽堿酯酶、激素等藥物，且臨床狀態穩定的患者，直接行手術治療。對于臨床不穩定的患者，術前給予抗膽堿酯酶、激素、丙種球蛋白和血漿置換等治療，待臨床穩定后，再行手術治療。

1.2.2 手術方法所有患者均采用單孔胸腔鏡胸腺擴大切除術，根據術前檢查所示，無胸腺瘤或胸腺瘤居中及偏右側者采用右胸入路手術，胸腺瘤體積較大且偏左側者采用左側入路。但多以右側入路為主，可以避開主動脈遮擋的可能。以右側入路為例，右側膈神經前方，切開前縱隔胸膜，游離胸骨后間隙，沿胸腺右下葉向上游離右上葉，先探查游離出無名靜脈后注意保護，再解剖并以超聲刀切斷胸腺靜脈。接著繼續沿胸腺右下極向左葉下極游離，鉗夾胸腺左下極向上牽拉，沿左側縱隔胸膜表面剝離其間的疏松粘連。如胸膜腔粘連，可探查胸膜間隙并進行分離，使縱隔充分暴露于術野中。最后采用持續向下牽引和鈍性分離法拉出胸腺上極。檢查如無活性出血即可置入胸腔引流管。

游離至胸腺上極時，應注意對胸廓內靜脈匯入上腔靜脈處的保護。前縱隔脂肪清除術包括兩側膈神經前方的所有脂肪組織。右胸入路對左側膈神經前脂肪組織的清除標志為左側肺門和主動脈弓下淋巴結。游離胸腺左葉時，若左葉受主動脈弓影響，將主動脈弓及心包稍向后壓，將胸腺游離至透過對側胸膜見到左肺為止。對側心膈角脂肪清除時，如果對側脂肪組織豐富且膈神經辨別不清則打開對側縱隔胸膜，看清對側膈神經后清除淋巴脂肪組織，避免異位胸腺組織殘留。手術中可交換胸腔鏡和手術器械的位置以獲得較好的手術視野。如清掃前縱隔脂肪時對側胸膜破裂，需留置引流管。

1.2.3 術后處理術后依據患者的實際狀況，給予激素或抗膽堿酯酶藥治療。所有胸腺腫瘤根據WHO（2004版）組織分型和改良Masaoka臨床分期進行分型和分期。A型、Ⅰ期術后無需輔助治療；AB、B1型和／或Ⅱ、Ⅲ期胸腺瘤，術后附加縱隔放療；Ⅳa期胸腺瘤R0切除術后輔助放療。

1.2.4 療效評價手術療效評價按照MGFA標準分為：有效，包括完全穩定緩解（complete stable remission，CSR）、藥物緩解（pharmacological remission，PR）、微小癥狀表現（minor manifestation，MM）、改善（improved，I）；無效，包括無變化（unchanged，U）、惡化（worsen，W）、復發（elapse，E）、死亡（death，D）。除CSR外，其余結果全部為非完全緩解（non-complete stable remission，NCSR）。

1.3 隨訪

通過電話、郵件、門診等方式對所有患者進行隨訪，隨訪截止至2016年7月。將出現復發或死亡作為失敗事件，將失訪者作為截尾數據。

1.4 統計學方法

采用SPSS 19.0軟件包進行數據處理。計數資料以率表示，采用χ2檢驗；單因素分析篩選影響手術療效的可能因素，將P＜0.1的變量作為可能的影響因素，并進一步采用Cox比例風險模型進行分析，以P＜0.05表示差異有統計學意義。

2 結果

2.1 手術情況

173例患者均順利完成手術。經右胸入路140例，經左胸入路33例；4例由于侵犯大血管、心包、肺組織，行胸腔鏡輔助小切口或中轉開胸完成；9例術后出現肌無力危象或膽堿能危象；2例死于肌無力危象。

2.2 術后病理

術后病理判斷標準：結構組織及背景清晰，由兩個資深病理學專家分別觀察，若兩個觀察者結果不同則重新觀察。術后病理：胸腺增生85例，胸腺瘤88例。其中88例胸腺瘤根據Masaoka腫瘤臨床分期：Ⅰ期55例，Ⅱa期17例，Ⅱb期11例，Ⅲ期4例，Ⅳa期1例；根據WHO組織學分型：A型14例，AB型15例，B1型17例，B2型24例，B3型12例，C型6例。

2.3 隨訪情況

隨訪截止至2016年7月，共173例患者完成隨訪，10例患者失訪，隨訪率為94.5%。隨訪時間2個月～5年。173例患者中，132例患者對治療有效，有效率為76.3%，其中CSR 115例（66.5%），PR 13例（7.5%），MM 2例（1.2%），I 2例（1.2%）。41例（23.7%）患者對治療無效，其中U 20例（11.6%），W 10例（5.8%），E 8例（4.6%），D 3例（1.7%）。

2.4 MG胸腔鏡術后療效的影響因素分析

以CSR作為最終結果，單因素分析可能影響MG患者手術療效的因素，包括性別、年齡、病程、MGFA分型、MG危象是否發生、胸腺病理類型、抗AchR是否存在。單因素分析結果顯示，年齡、MGFA分型和胸腺病理類型可能是影響MG患者手術療效的因素（P＜0.05），而性別、病程和MG危象是否發生不是影響手術療效的因素（P＞0.05），見表1。Cox比例風險模型分析結果顯示，年齡、MGFA分型和胸腺病理類型均影響MG患者的手術療效，其中胸腺病理類型影響最為顯著。見表2。

表1 影響MG的單因素分析 例Table 1 Univariate analysis of factors influencing MGn

3 討論

MG是由于神經肌肉接頭處的煙堿乙酰膽堿受體受到抗體介導的侵襲而引起的一種神經肌肉傳遞功能缺失。胸腺是T細胞發育，以及AchR特異性抗體產生的原發部位，在MG的發生發展中起到重要作用[4-5]。多數MG患者伴有胸腺的異常，如胸腺瘤、胸腺增生等[6]。有研究顯示[7]：年齡大、副神經低頻重復神經電刺激異常及胸腺瘤是導致眼肌型MG向全身型MG轉化的危險因素，早期激素治療是MG轉化的保護性因素。

目前以胸腺切除為主的綜合治療已成為MG的主要治療措施[8]，手術治療不僅要完整切除胸腺，還要切除整個縱隔內脂肪組織，防止術后復發。有的胸腺瘤侵犯心包、肺組織或大血管，針對此類患者宜行擴大切除。對于發現胸腺瘤已明顯外侵或縱隔廣泛轉移，可行姑息性切除，亦可達到減量治療的目的。其中，能否完整切除是影響胸腺瘤術后生存最重要的預后因素。只有完整切除胸腺，并盡可能地清除前縱隔及頸部、胸膜內異位胸腺及脂肪組織，才能取得較好的效果。因此，能否完整切除胸腺及脂肪組織是影響MG手術治療效果的重要因素。

傳統的手術方式為經胸骨正中開胸擴大胸腺切除，但該術式存在創傷大、切口愈合困難和恢復慢等問題[9]。胸腔鏡技術具有手術時間短、創傷小、術后患者恢復快和MG危象發病率低等優點，且對應用激素的MG患者術后切口愈合的影響較小，與正中開胸相比，兩種手術方式的CSR差異無統計學意義，已逐漸替代經胸骨正中開胸擴大胸腺切除術。雖然胸腔鏡下胸腺切除術已被廣泛應用于MG的臨床治療，但其手術療效目前尚不清楚。而且，對于影響MG手術療效的因素也不十分清楚，對影響因素的明確將有利于進一步提高手術治療效果。本研究回顧性分析2011年1月-2016年5月在本院行胸腔鏡胸腺擴大切除術治療MG患者183例的臨床資料，評價患者的手術療效，并進一步探索影響MG手術療效的因素。

本研究結果顯示， 183例患者中173例患者完成隨訪。其中，132例患者對治療有效，有效率為76.3%，其中CSR 115例（66.5%），PR13例（7.5%），MM 2例（1.2%），I 2例（1.2%）。為進一步明確影響手術療效的因素，采用單因素分析和Cox比例風險模型篩選影響手術療效的主要因素，研究結果顯示，年齡、MGFA分型和胸腺病理類型是影響MG患者手術療效的主要因素。

有研究認為年齡16～39歲是最佳手術時期，其術后療效明顯優于年齡小于16歲及年齡大于40歲的患者[10]。胸腺對于兒童的免疫作用很重要，但作為MG的致病因素較成人就顯得較弱，目前對于患有MG的兒童患者一般采用保守治療。本實驗中年齡大于40歲的患者手術療效不及小于40歲的患者（χ2=8.72，P=0.003），考慮年齡大于40歲的患者組中合并胸腺瘤的比例較高，其惡性表現明顯，術后療效較差。至于年齡在MG發展中到底扮演何種角色仍需進一步研究。對于病理類型，前期研究已證實，合并胸腺增生的MG患者行胸腺擴大切除術的手術療效確切[11-12]。1944年美國人BLALOCK指出[13]胸腺切除術可以改善MG患者癥狀，成為外科治療MG的里程碑。OKUMURA等[14]對1962年－2001年之間接受胸腺切除術的467例患者進行統計，發現MG與胸腺瘤之間存在很強的相關性。SOLTYS等[15]發現在切除胸腺后，患者疾病過程發生改變，在胸腺瘤相關的MG患者中，胸腺瘤切除后患者血清中抗AChR抗體滴度降低，提示胸腺瘤的出現是MG的致病原因。胸腺瘤中含有一定數量CD4+/CD8+雙陽性T淋巴細胞，顯示胸腺髓質對T細胞選擇功能失調是造成自身免疫性T細胞釋放的原因[16-18]。本研究也顯示，MG合并胸腺增生手術療效優于合并胸腺瘤的手術療效，可能與胸腺功能失調程度有關。目前對于MGFA Ⅰ型的MG患者的手術療效目前仍不確切，對MGFAⅠ型（眼肌型）MG，10%～20%患者可自愈，20%～30%患者可局限于眼外肌，而其余患者可在3年內逐漸累及延髓和肢體肌肉，發展為全身型MG。大約2/3患者在發病1年內疾病嚴重程度達到高峰。20%患者在發病1年內出現MG危象。有的學者認為胸腺切除治療MGFAⅠ型的MG可以延緩病情進展為全身型。而另外一些學者認為藥物療效與胸腺切除治療MGFAⅠ型的MG患者差異無統計學意義[19]。隨著一些新型藥物（如免疫抑制劑他克莫司和霉酚酸酯）逐漸應用于臨床，其前瞻性研究顯示可以顯著降低血AchR水平，穩定和改善患者臨床癥狀。因此，對于MGFAΙ型的MG患者藥物治療還是手術治療目前仍存在很大爭議。本研究顯示，胸腺擴大切除術治療MGFAΙ型效果要優于MGFA非Ⅰ型，一般癥狀越輕者術后CSR率越高。全身型患者AchRAb約85%～90%陽性，考慮胸腺擴大切除術治療MGFA Ⅰ型效果要優于MGFA非Ⅰ型可能由于其AchRAb水平相對較低，其癥狀相對穩定，發生肌無力危象等嚴重并發癥相對較少。因此，預后相對較好。但是抗體滴度與MG嚴重程度不成正比，眼肌型患者抗體可陰性，因其效果及機制仍需進一步研究。

綜上所述，胸腔鏡擴大切除術治療MG合并胸腺增生或胸腺瘤，手術療效較滿意，并且年齡、病理類型及MGFA分型是影響手術療效的主要因素。

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（吳靜 編輯）

Analysis of the therapeutic ef fi cacy of video-assisted thoracoscopic thymectomy in treatment of myasthenia gravis

Heng Zhang1, Ru-lin Qian1, Min-xian Qi2
(1.Department of Thoracic Surgery; 2. Department of Pathology, Henan Provincial Chest Hospital, Zhengzhou, Henan 450008, China)

ObjectiveTo assess the effect of video-assisted thoracoscopic thymectomy in treatment of myasthenia gravis (MG) and the factors associated with clinical efficacy.Methods183 patients with MG who underwent video-assisted thoracoscopic thymectomy from January 2011 to May 2016 were enrolled, and the clinical data were retrospectively analyzed. Therapeutic efficacy was evaluated based on the MGFA. Furthermore, the potential factors associated with the clinical ef fi cacy were analyzed using univariate analysis and Cox’s proportional hazards regression model.Results173 in 183 patients completed the whole follow-up. Among whom, 115 patients achieved complete stable remission (66.5%), 13 patients achieved pharmacologic remission (7.5%), 2 patients achieved minimal manifestations (1.2%), 20 patients had no changes (11.6%), 8 patients showed recurrent MG (4.6%), and 3 patients died (1.7%). Further analysis shown age (RR = 1.53,P= 0.031), pathological type of thymus (RR = 5.84,P= 0.022) and MGFA classification (RR = 3.72,P= 0.028) were main factors associated with the therapeutic ef fi cacy.ConclusionsThoracoscopic expand resection is effective in the treatment of MG patients with satisfactory therapeutic ef fi cacy, and age, pathological type and MGFA type were the main factors associated with the therapeutic ef fi cacy.

thoracoscopy; thymectomy; myasthenia gravis; thymoma

R746.1

A

10.3969/j.issn.1007-1989.2017.04.011

1007-1989（2017）04-0062-05

2016-09-27