混合型小細胞肺癌外科治療后預后分析*

韓軻 楊海棠 范力文 趙珩

·臨床研究與應用·

混合型小細胞肺癌外科治療后預后分析*

韓軻①②楊海棠①范力文①趙珩①

目的：探索混合型小細胞肺癌（C-SCLC）術后患者生存的預后影響因素。方法：回顧性分析2010年1月至2014年12月在上海交通大學附屬胸科醫院行肺癌根治性切除及系統性淋巴結清掃C-SCLC患者的臨床資料。結果：共計78例患者入組，其中C-SCLC合并大細胞神經內分泌腫瘤（large cell neuroendocrine carcinoma，LCNEC）患者所占比例最多（n=42），其次是C-SCLC合并鱗癌（SCC）患者（n=18）、C-SCLC合并腺癌（AC）患者（n=10）及C-SCLC合并腺鱗癌（ASC）患者（n=8）。本研究隊列5年生存率（OS）39.1%。多因素Cox回歸分析表明：腫瘤大?。郏? cm vs.＞3 cm；危險度（HR）=0.406；95%可信區間（95%CI）：0.202～0.816；P= 0.011］、體力狀態評分（＜2 vs.＞2；HR=0.113；95%CI：0.202-0.631；P=0.013）、混合性非小細胞肺癌（NSCLC）成分（LCNEC vs.非LCNEC成分，HR=3.00；95%CI：0.096～0.483；P＜0.001）、病理分期（ⅢA期vs.Ⅰ期；HR=0.195，95%CI：0.063-0.602；P=0.004）及輔助治療（是vs.否，HR=0.402；95%CI：0.195～0.831；P=0.014）為C-SCLC患者預后影響因素。結論：混合型小細胞肺癌中的大細胞神經內分泌腫瘤成分會顯著影響患者生存；術后輔助治療明顯有益于C-SCLC術后患者生存率的提高。

混合型小細胞肺癌 外科手術 生存率

小細胞肺癌（SCLC）是原發性肺癌的一種組織學亞型，約占全部肺癌總數的15%［1-3］。世界衛生組織（WHO）目前將SCLC分為兩個亞型：純小細胞肺癌（P-SCLC）和混合型小細胞肺癌（C-SCLC）?；旌闲托〖毎伟┑亩x是：SCLC合并其他任何非小細胞肺癌（NSCLC）組織學類型，如大細胞癌、鱗癌（SCC）和腺癌（AC）。C-SCLC的發病率遠低于純小細胞肺癌C-SCLC［4］，其原因可能是：1）術前活檢或細胞學檢查所能夠提供的標本有限；2）目前廣泛認為手術治療SCLC療效不佳［5］，致使接受手術切除的SCLC患者數量有限。

據以往報道稱［5-7］，C-SCLC同P-SCLC相比，兩者預后之間存在一定的差異，提示這兩種亞型各自具有不同的生物學特征。然而，當前大部分研究都集中于P-SCLC［8］，或者將兩種亞型當作一個整體來進行分析［9-10］。有關混合型小細胞肺癌的研究十分有限，因此，本研究針對C-SCLC的臨床特征及預后進行了回顧性分析。

1 材料與方法

1.1 臨床資料

2008年1月至2014年12月間上海交通大學附屬胸科醫院共287例SCLC患者進行了外科手術。按照2015年WHO最新的肺癌診斷及分類標準［11］，本研究回顧性分析了其中78例C-SCLC術后患者，所有患者都接受了完全切除及系統性淋巴結清掃，并根據第七版TNM分期標準進行分期［12］。本研究得到上海市胸科醫院倫理委員會批準。

1.2 方法

所有手術切除的腫瘤組織均按照相應標準進行了系統性取樣，石蠟包埋標本由兩位高年資病理科醫生進行分析，免疫組織化學染色用于區分C-SCLC中的小細胞和非小細胞成分。

能耐受化療的患者均建議在術后1個月開始進行輔助化療?？偵嫫冢∣S）定義為從手術日至最后一次隨訪或死亡的時間。無疾病生存期（DFS）定義為手術日至發現局部復發或遠處轉移的時間。本研究的主要觀察指標是OS。

1.3 統計學分析

2 結果

2.1 患者臨床資料及特征

患者臨床資料特征（表1），本研究包含64（82.1%）例男性患者和14（17.9%）例女性患者，平均年齡53.0（31～71）歲。

42（53.8%）例患者進行了術前病理學診斷，包括細胞學或組織學檢查（細針穿刺、經支氣管鏡毛刷及灌洗、經皮穿刺活檢），其中純小細胞肺25例，低分化癌6例，鱗癌（SCC）有5例，壞死組織有4例，腺癌（AC）有2例。術后病理均證實為C-SCLC，其中包括小細胞肺癌合并大細胞神經內分泌癌（SCLC/ LCNEC）最為常見（n=42），其次是SCLC/SCC（n=18）、SCLC/AC（n=10）及腺鱗癌（ASC，n=8）。

表1 患者臨床特征Table 1 Patients,characteristics

表1 患者臨床特征（續表1）Table 1 Patients,characteristics

2.2 輔助治療

納入研究的78例C-SCLC患者中，62（79.5%）例患者接受了術后輔助治療（本機構常規建議對Ⅰ期C-SCLC患者行單純化療，對Ⅱ期患者行化療+胸部放射治療及ⅢA期患者行化療+預防性顱腦照射+胸部放射治療）：其中50例患者接受了聯合輔助治療（化療+胸部放射治療15例；化療+預防性顱腦照射+胸部放射治療35例），12（15.4%）例患者僅接受了術后輔助化療，16（20.5%）例患者未接受術后輔助治療?；煼桨复蟛糠植捎昧艘劳胁窜?鉑類藥物（EP方案，n=54），其余患者采用長春瑞濱、異環磷酰胺+順鉑（NIP方案，n=8）。

2.3 生存分析

中位隨訪時間是27.0（6～82）個月，截至最后一次隨訪，45（57.7%）例患者死亡，56（71.8%）例患者局部區域復發和遠處轉移，5年OS和DFS分別為39.1%和28.4%。

單因素分析結果表2顯示，同SCLC/non-LCNEC相比，SCLC/LCNEC患者的OS明顯較差（P=0.001，圖1）；另外，僅接受手術治療與手術聯合術后輔助治療的患者相比，OS也具有顯著差異性（P＜0.001，圖1）。

表2 DFS和OS的單因素分析Table 2 Univariate analysis for DFS and OS

表2 DFS和OS的單因素分析（續表2）Table 2 Univariate analysis for DFS and OS

圖1 SCLC/LCNEC組同SCLC/non-LCNEC組生存率的比較Figure 1 The overall survival analysis showed that SCLC/non-LCNEC group survived longer than SCLC/LCNEC group

多因素Cox回歸分析表明：腫瘤大?。ǎ?cmvs.＞3cm；HR=0.406；95%CI：0.202～0.816；P=0.011）、體力狀態評分（＜2 vs.＞2；HR=0.113；95%CI：0.202～0.631；P=0.013）、混合性非小細胞肺癌（NSCLC）成分（LCNEC vs.非LCNEC成分，HR=3.00；95%CI：0.096～0.483；P＜0.001）、病理分期（ⅢA期vs.Ⅰ期；HR=0.195，95%CI：0.063～0.602；P= 0.004）及輔助治療（是vs.否，HR=0.402；95%CI：0.195～0.831；P=0.014）為C-SCLC患者OS的預后影響因素。同樣，體力狀態評分（＜2 vs.＞2；HR=0.167，95%CI：0.035～0.790；P=0.024）、腫瘤大?。ǎ? cm vs.＞3 cm；HR=0.473；95%CI：0.269～0.832；P=0.009）、病理分期（ⅢA期vs.Ⅰ期；HR=0.345，95%CI：0.162～0.733；P=0.006）是DFS的相應預后影響因素（表3）。

表3 DFS和OS的多因素分析Table 3 Multivariable analysis for DFS and OS

表3 DFS和OS的多因素分析（續表3）Table 3 Multivariable analysis for DFS and OS

3 討論

SCLC是一類具有特殊的病理學特點和臨床特征的惡性腫瘤，大約占所有原發性肺癌的15%。CSCLC和P-SCLC同為SCLC的亞型，但兩者具有不同的預后特點，且C-SCLC較P-SCLC更為少見。因此，目前國內外有關C-SCLC的研究十分有限。本研究對接受手術治療的C-SCLC患者進行了回顧性分析，結果顯示：混合成分的不同及術后輔助治療對CSCLC患者遠期生存有顯著影響。

據報道，C-SCLC總的發生率（活檢+手術）約占SCLC的2%～24%［7，13-14］。但是，也有研究報道稱［4］，接受手術治療的SCLC患者當中，有高達28%的手術標本病理證實為C-SCLC。在我們機構中，手術治療的SCLC患者中C-SCLC所占比例為27.1%，由此說明了同非手術方式取得病理標本相比，手術標本更能準確地反映該腫瘤的病理學特征，同時也說明了CSCLC的實際發病率比預期的要高。本研究的各種病理學亞型中，混合LCNEC成分的最為常見，其次是混合SCC及AC成分，這一結果與之前的研究報道一致［7，15］。

外科手術在局限期SCLC患者治療過程中所起的作用越來越受到重視［8-10］，C-SCLC也同樣如此［7］。這是因為手術切除可以提供足夠的組織標本用于病理學診斷，而細胞學檢查或活檢有時提供的診斷信息十分有限，無法準確判斷肺癌的病理學類型，尤其是具有混合組織學亞型的腫瘤［16-17］。細胞學檢查或活檢有時可以快速準確地診斷出P-SCLC，但是診斷C-SCLC時往往可能會出現誤診［5，18-19］。本研究中，有42例患者術前診斷分別為：P-SCLC（n=25）、低分化癌（n=6）、SCC（n=5）、壞死組織（n=4）及AC（n=2），而術后病理卻證實為C-SCLC。這說明C-SCLC術前與術后病理學診斷往往存在較大的差異，術前通過非手術方式取得的診斷容易造成誤診。其原因是：術前診斷主要通過組織標本在光學顯微鏡下的形態學特征做出判斷，而低分化或含有混合成分的腫瘤細胞較難通過形態學進行鑒別。因此，對于無法手術的SCLC患者應該充分考慮混合型的可能性，進而選擇最佳的治療方案。

目前，SCLC的標準化療方案是EP方案，但是CSCLC中的NSCLC成分對EP方案并不敏感，這就有可能導致化療效果不理想。本研究顯示術后輔助化療能夠提高C-SCLC患者預后，與先前的研究一致［20-22］。Luo等［23］研究比較了NIP方案與EP方案治療晚期C-SCLC患者的療效和安全性，其結果顯示：EP方案在生存率上有所獲益，但與NIP方案相比沒有統計學差異；在不良反應方面EP方案發生率顯著低于NIP方案。Li等［24］研究顯示EP方案聯合紫杉醇與單用EP方案相比具有較好的客觀反應率，但是在生存率上沒有明顯獲益。由于本研究中接受非EP方案治療的病例數有限，因此未就不同化療方案對CSCLC療效的差異進一步研究。

C-SCLC中NSCLC成分是否與SCLC成分具有相同的克隆起源尚不清楚。Wagner等［25］研究顯示，7例C-SCLC患者中有6例SCLC成分與NSCLC成分具有相同的免疫表型，于是研究者提出：由于兩種組織學成分具有相同的克隆起源，所以不應將其分類為不同的亞型，而都應視為純小細胞肺癌。而本研究顯示，SCLC/LCNEC與SCLC/non-LCNEC的患者相比具有較低的生存率，說明了NSCLC成分能夠影響CSCLC預后，這一結果與之前另一些報道一致［6］，但也有報道提出了不同觀點［15］。希望將來有大樣本量的試驗對C-SCLC中各成分的分化方向及其轉化機制做出進一步研究。

本研究作為回顧性研究，同樣存在一定局限性。首先，由于我們沒有能對標本中的NSCLC成分和SCLC成分進行顯微解剖，所以未能對兩種成分是否具有相同的分子特征做出研究；其次，由于樣本量較小，未進一步就胸部放療與預防性顱腦照射是否對生存有所獲益做出比較；最后，考慮到不同NSCLC成分的存在，未能對不同化療方案的療效進行比較也是本研究的不足之處之一，其原因主要也是因為樣本量較少。因此，未來需要進一步行大樣本多中心試驗來證實這些問題。

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（2017-01-10收稿）

（2017-02-24修回）

（編輯：楊紅欣 校對：鄭莉）

Prognostic factors of combined small cell lung cancer after surgical resection

Ke HAN1,2,Haitang YANG1,Liwen FAN1,Heng ZHAO1

Heng ZHAO;E-mail:h_zhao28@163.com
1Department of Thoracic Surgery,Shanghai Chest Hospital,Shanghai Jiao Tong University,Shanghai 200030,China;2Department of Thoracic Surgery,Shiyan People's Hospital,Shiyan 442000,China
This study was supported by the Scientific and Technotlogic Innovition Project of Shanghai Jiao Tong University(No.YG2015ZD14)

Objective:To investigate the prognostic factors and survival of patients with combined small cell lung cancer(C-SCLC)after they underwent complete resection.Methods:The clinical records of C-SCLC patients who were subjected to complete resection and systematic nodal dissection in one institution between January 2010 and December 2014 were retrospectively reviewed.Results:Seventy-eight patients with histologically diagnosed C-SCLC were identified.The most common combined component was large cell neuroendocrine carcinoma(LCNEC)(n=42),followed by squamous cell carcinoma(SCC)(n=18),adenocarcinoma(AC)(n=10),and adenosquamous carcinoma(ASC)(n=8).The overall survival(OS)rate of the entire cohort was 39.1%.Multivariate analyses using Cox's proportional hazard models revealed that size[＜3 cm vs.＞3 cm;hazard ratio(HR)=0.406;95%confidence interval(CI)=0.202-0.816;P=0.011], performance status(＜2 vs.＞2;HR=0.113;95%CI=0.202-0.631;P=0.013),combined non-small cell lung cancer(NSCLC)components (LCNEC vs.non-LCNEC,HR=3.00;95%CI=0.096-0.483;P＜0.001),stageⅢA vs.Ⅰ;HR=0.195,95%CI:0.063-0.602;P=0.004)and adjuvant therapy(yes vs.no,HR=0.402;95%CI=0.195-0.831;P=0.014)were significant prognostic factors of OS.Conclusion:The mixed NSCLC components within C‐SCLC significantly influence survival.Adjuvant therapy is bene fi cial for patients with complete resection of C-SCLC.

combined small cell lung cancer,surgery,survival

10.3969/j.issn.1000-8179.2017.07.041

①上海交通大學附屬胸科醫院胸外科（上海市200030）；②湖北省十堰市人民醫院胸外科

*本文課題受上海交通大學科技創新專項基金（編號：YG2015ZD14）資助

趙珩 h_zhao28@163.com

韓軻 專業方向為肺癌的診斷與治療。

E-mail：158001558126@163.com