妊娠期高血壓疾病國際研究熱點的文獻計量分析

劉 玨，李 維，王永清

(1.北京大學公共衛生學院婦女與兒童青少年衛生學系，北京 100191；2. 北京大學醫學信息咨詢中心，北京 100191；3北京大學第三醫院婦產科，北京 100191)

妊娠期高血壓疾病國際研究熱點的文獻計量分析

劉 玨1，李 維2，王永清3

(1.北京大學公共衛生學院婦女與兒童青少年衛生學系，北京 100191；2. 北京大學醫學信息咨詢中心，北京 100191；3北京大學第三醫院婦產科，北京 100191)

目的 通過文獻計量分析方法，研究近年來妊娠期高血壓疾病的國際研究熱點及其分布，為把握該領域未來研究方向提供參考依據。方法 以妊娠期高血壓疾病為主題詞，檢索Pubmed數據庫中在國際上發表的妊娠期高血壓疾病相關文獻，利用書目信息共現挖掘系統提取2005至2016年文獻的主題詞，生成主題詞詞篇矩陣；使用gCLUTO 1.0軟件對矩陣進行雙向聚類分析，并根據聚類分析結果生成可視化曲線山峰圖及樹狀圖。 結果 Pubmed共收錄妊娠期高血壓疾病相關文獻31 084篇，最早發表于1945年，經過兩個小波峰(1945至1960年、1961至1980年)后，發表文獻數量呈指數級遞增。從國際范圍來看，除中國之外，美國、英國、日本、德國、意大利和加拿大等國家也都是該領域的熱點研究國家。聚類分析結果顯示，國際研究熱點主要集中在妊娠期高血壓疾病的治療、流行病學及其相關危險因素、診斷及早期預測、遺傳及基因多態性、并發癥及合并癥的診治、病理生理機制六個聚類中；其中子癇前期的早期預測(聚類2)是近年的核心熱點，該熱點的類內文章數量最多，且文章間的研究主題高度一致；次熱點為妊娠期高血壓疾病的治療。 結論 自1945年首篇文獻后，近年來妊娠期高血壓疾病的文獻數量呈指數級遞增。國際研究熱點主要集中在妊娠期高血壓疾病的治療、流行病學及其相關危險因素、診斷及早期預測、遺傳及基因多態性、病理生理機制等方面，其中以疾病早期預測為核心熱點。

妊娠期高血壓疾病；文獻計量學；聚類分析；信息可視化

妊娠期高血壓疾病(hypertensive disorder compliacting pregnancy, HDCP)是嚴重的圍產期疾病，是導致孕產婦及新生兒死亡的主要原因之一[1-2]。目前我國妊娠期高血壓疾病的發病率約為9.4%，國外為7%～12%[3]。近幾年來美國、加拿大、英國、澳大利亞、中國等國家的學術組織根據妊娠期高血壓疾病領域的研究進展以及臨床實踐，相繼頒布了最新相關指南[4-8]。妊娠期高血壓疾病領域的科研進展為臨床指南的合理制定提供了科學依據。

了解妊娠期高血壓疾病領域的國際研究熱點有助于國內學者準確把握研究方向，有效開展科學研究。目前國內學者對國外該領域的研究熱點綜述一般限于對文獻的綜合閱讀以及個人臨床經驗總結，缺乏必要的宏觀性和系統性。本文系統檢索了近12年(2005-2016)美國醫學文摘(Pubmed)收錄的妊娠期高血壓疾病研究的文獻，運用雙向聚類等分析方法，從文獻分析角度梳理國際上妊娠期高血壓疾病研究熱點，以期為妊娠期高血壓疾病研究領域學者提供一個整體上宏觀的概括結果和國際研究熱點概覽。

1材料與方法

1.1檢索策略

本研究采用Pubmed數據庫，系統收集其收錄的國際上發表的主題或關鍵詞中涉及妊娠期高血壓疾病研究的文獻，時間范圍為2005年1月1日至檢索日(2016年11月17日)，語言不限。檢索式為“Hypertension, Pregnancy-Induced[MeSH Terms]”。

1.2主題詞提取

運用書目信息共現挖掘系統(Bibliography Item Co-occurrence Mining System，BICOMS)對妊娠期高血壓疾病的檢索結果進行文獻計量分析，分析檢索結果中主題詞及其副主題詞的出現頻次，并由高到低進行排序。將主題詞出現頻次33次以上，累積頻次達到約33.3%的主題詞作為表現妊娠期高血壓疾病的研究熱點，并由此生成主題詞詞篇矩陣。

1.3聚類分析步驟及原理

將生成的主題詞詞篇矩陣導入gCLUTO1.0軟件進行聚類。選擇聚類方法為重復二分法(Repeated Bisection)，相似性計算采用cosine函數，聚類標準函數為I2。依據相似性指標對聚類結果進行判定。根據同一類中每個對象間離散程度盡量低、且不同類的對象間離散程度盡量高的原則，經過4～10個類的聚類測試，最終確定最佳聚類組數。利用gCLUTO1.0軟件最終生成可視化曲線山峰圖及矩陣圖。

gCLUTO1.0軟件利用高斯曲線擬合出山峰圖。每個山峰為一個類集合，山峰的位置、體積、高度和顏色都描述了相關類群的信息。山峰的體積與類群包含的對象數量成比例，高度與類內相似性成比例。類內相似性越大，則山丘越陡峭。山峰分為紅、黃、綠、淺藍和深藍5種顏色顯示，紅色代表低類內相似度標準差；藍色代表高類內相似度標準差。類內相似度標準差越低(例如紅色)，該山峰類內相似性越大，聚類效果越佳。山峰的顏色與類內相似度標準差成比例。只有峰頂的顏色是有意義的。在其他所有區域，顏色混合以產生平滑過渡。當顏色越趨近于單一色時，表明集合間內部對象之間的相異度越小，相似度越大。山峰圖各峰頂顯示山峰數字以及三篇相關度最高的代表文獻的PMID號，即PubMed唯一標識碼。

2)掘進機坐標標定。首先使用手持式激光測距儀反復測量標定掘進機機身中心點在XOY平面內位置(圖中P點)。控制掘進機使其XOY平面中心點與坐標原點O重合，利用手持式激光測距儀反復測量標定高精度雙軸傾角儀的安裝位置。

在gCLUTO1.0軟件生成的可視化的矩陣圖中，矩陣圖的左側表示對高頻主題詞的聚類，右側為對應的高頻主題詞。可視化的矩陣中矩陣原始數據的值用顏色來代替，顏色的深淺代表出現頻次的高低，顏色越深，頻次越高。在矩陣圖基礎上，將矩陣圖拉伸處理，可進一步繪制出主題詞聚類樹狀圖，可視化呈現聚類結果。

2結果

2.1發表文獻的時間及地區分布

截至2016年11月17日，全球妊娠期高血壓疾病相關文獻被Pubmed收錄共計31 084篇，最早發表于1945年，距今71年。自1945年起，經過兩個小波峰(1945-1960年、1961-1980年)后，發表文獻數量呈指數級遞增，見圖1。其中，近12年(2005年1月1日至今)累計發表文獻11 360篇，占71年所有文獻量的36.6%。從國際范圍來看，除中國之外，美國、英國、日本、德國、意大利和加拿大等國家也都是該領域的研究熱點地區，見圖2。

圖1 1945-2014年妊娠期高血壓疾病相關研究國際發表文獻數量

Fig.1 The number of articles on hypertensive disorders of pregnancy published internationally from 1945 to 2014

圖2 妊娠期高血壓疾病相關研究國際發表文獻的地區分布

Fig.2 Regional distribution of articles on hypertensive disorders of pregnancy published internationally

2.2研究熱點

經過BICOMS提取，妊娠期高血壓疾病的國際研究熱點中，主題詞出現頻次33次以上，累積頻次達到約33.3%時的主題詞數量為68個，見表1。

表1 近12年妊娠期高血壓疾病國際研究熱點

(轉下表)

(續上表)

序號主題詞出現頻次百分比(%)累計百分比(%)序號主題詞出現頻次百分比(%)累計百分比(%)3子癇前期/代謝8861.95566.8637妊娠期高血壓/病因1140.251626.98984子癇前期/診斷8281.82768.687638妊娠期并發癥1140.251627.24145子癇前期/遺傳學6861.514110.201739生物標志物/血液1100.242827.48426胎盤/代謝6321.39511.596740單核苷酸多態性1100.242827.7277子癇前期/流行病學6271.383912.980641妊娠/血液1090.240627.96768子癇前期/病因5461.205114.185842子宮動脈/超聲檢查1040.229628.19719妊娠結局4661.028615.214343子癇前期/酶學1040.229628.426710子癇前期/預防及治療3470.765915.980244氧化應激1040.229628.656211子癇前期/免疫學3130.690916.671145子癇/流行病學1030.227328.883612妊娠期高血壓/流行病學3080.679817.350946子癇/診斷1020.225129.108713子癇前期/藥物治療3050.673218.024147血壓980.216329.32514妊娠期并發癥/流行病學2770.611418.635548小于胎齡兒960.211929.536915子癇前期/病理2590.571719.207249出生體重940.207529.744416子癇前期/治療2480.547419.754650疾病的遺傳傾向930.205329.949717子癇前期2290.505520.2651體質指數920.203130.152718妊娠蛋白/血液2270.50120.76152孕早期/血液910.200930.353619血管內皮生長因子受體-1/血液2240.494421.255553孕周890.196430.5520妊娠期高血壓/病生理1890.417221.672654妊娠期高血壓/治療870.19230.742121妊娠期高血壓/診斷1690.37322.045655子癇前期/尿液870.19230.934122子癇前期/超聲檢查1640.36222.407656妊娠期并發癥/病因860.189831.123923妊娠結局/流行病學1630.359822.767457肥胖/并發癥860.189831.313724妊娠期并發癥/診斷1580.348723.116158細胞表面受體/血液840.185431.499125滋養層/代謝1570.346523.462759妊娠期并發癥/治療830.183231.682326HELLP綜合征/診斷1530.337723.800460CD抗原/血液820.18131.863327胎盤/病理1530.337724.138161妊娠期高血壓810.178832.042128妊娠期高血壓/藥物治療1470.324524.462562高血壓/流行病學800.176632.218729胎盤/血液供應1420.313424.77663子癇/藥物治療800.176632.395330妊娠期高血壓/血液1380.304625.080664產前超聲790.174432.569631子宮/血液供應1360.300225.380765剖宮產780.172232.741832抗高血壓藥/治療用途1330.293625.674366妊娠期高血壓/遺傳學770.1732.911833早產/流行病學1270.280325.954667妊娠期心血管并發癥/診斷760.167733.0795

2.3聚類結果

聚類0中山峰最為陡峭細長，體積最小，頂峰顏色為紅色，說明該類內文獻數量最少，而文章研究主題的內容高度一致，主要代表文獻有PMID 18038057，PMID 16104662，PMID 20362990等。該類研究主要集中在妊娠期高血壓疾病的治療方面，尤其是國際指南推薦的硫酸鎂防治子癇這項有效治療方案在各國各地實施的不均衡性及其主要原因。聚類1中體積稍大于聚類0，陡峭程度一般，頂峰顏為綠色，說明該類內文獻數量一般，文章研究主題的內容較為離散，主要代表文獻有PMID 21490789、PMID 23499339、PMID 21790955等。該類研究主要集中在妊娠期高血壓、子癇前期-子癇的流行病學及其相關危險因素。聚類2中山峰體積最大，陡峭程度僅次于0類，峰頂顏色為紅色。說明該類內文章數量最多，文章間的研究主題高度一致，主要代表文獻有PMID 18771978、PMID 23331974、PMID 19900040等。該類研究主要集中在子癇前期的早期預測指標方面。

聚類3中體積大于聚類1，小于聚類2，陡峭程度一般，頂峰顏色綠色，說明該類內文獻數量一般，文章研究主題的內容較為離散，主要代表文獻有PMID I25863097、PMID 25275587、PMID 17318300。該類研究主要集中在基因多態性與妊娠期高血壓疾病的關系上。

聚類5中體積與聚類3、聚類4相同，陡峭程度一般，頂峰顏色接近淺藍色，說明該類內文獻數量一般，文章研究主題的內容非常離散，主要代表文獻有PMID 22633271、PMID 24477794、PMID 23137402。該類研究主要集中在妊娠期高血壓疾病中導致血壓升高的病理生理機制等方面。

圖3 妊娠期高血壓疾病的主題詞聚類山峰圖

Fig.3 Clustering mountains of key words of literatures on hypertensive disorders of pregnancy

圖4 妊娠期高血壓疾病的主題詞聚類樹狀圖

Fig.4 Clustering tree of key words for literatures on hypertensive disorders of pregnancy

3討論

妊娠期高血壓疾病不僅可威脅母嬰健康，嚴重導致新生兒和孕產婦死亡，還會增加婦女遠期罹患高血壓、腎病、血栓形成的風險[8]。本研究提示，自1945年首次發表至今，國際上妊娠期高血壓疾病的相關研究已經歷了71年的發展歷程，經過1945-1960年、1961-1980年兩個小波峰后，妊娠期高血壓疾病相關研究的文獻數量呈指數級遞增。

3.1子癇前期早期預測是近年國際研究的核心熱點

文獻計量分析結果顯示，關于子癇前期的早期預測指標(聚類2)的類內文章數量最多，且類內文章間的研究主題高度一致，說明該方向是近年來妊娠期高血壓疾病研究的核心熱點。聚類2中代表文獻PMI23331974[9]利用多中心巢式病例對照研究，發現孕早期及孕中期可溶性血管內皮生長因子受體-1(sFlt-1)、胎盤生長因子(PlGF)和可溶性內皮糖蛋白(sEng)這三種血管生成標志物的變化結合臨床特征對低風險初產婦發生早發型子癇前期具有良好的預測價值，為子癇前期的早期預測提供了一定依據[9]。對個體進行早期預測和早期診斷有助于盡早識別妊娠期高血壓疾病(尤其是早發型子癇前期)的高危人群，以便給予臨床干預及早期治療。然而由于妊娠期高血壓疾病的多因素多機制致病這一復雜病因特性，給早期預測的準確性帶來了較大難度。因此近年來各國學者根據現有的致病機理，嘗試不同生物標志物與臨床特征相結合，以期獲得預測妊娠期高血壓疾病上的最佳途徑，為妊娠期高血壓疾病的早預防、早診斷、早治療提供依據。

美國婦產科醫師學會《妊娠期高血壓疾病指南(2013版)》中指出[4]，子癇前期的臨床危險因素包括：初產、前次妊娠并發子癇前期、慢性高血壓和(或)慢性腎臟疾病、血栓病史、多胎妊娠、體外受精-胚胎移植、子癇前期家族史、1型糖尿病或2型糖尿病、肥胖、系統性紅斑狼瘡、高齡(≥40歲)。但該指南也指出利用以上臨床危險因素來預測子癇前期有一定的價值，其對早發型子癇前期的檢出率為37%，晚發型子癇前期的檢出率為29%，假陽性率為5%；目前尚無獨立可靠的預測子癇前期的方法；而子宮動脈多普勒超聲檢查聯合生化標志物檢測，可能對早發型子癇前期的預測有一定價值[4]。Bahado-Singh等[10]利用孕早期代謝物、人口統計學特征、臨床特征和子宮多普勒搏動指數數據進行早發型子癇前期的預測，結果發現僅利用孕早期代謝物進行預測的模型其受試者工作特征曲線下面積(AUC)為0.835(95%CI:0.769～0.941)，靈敏度為75%，特異性為74.4%，而孕早期代謝物加子宮多普勒搏動指數模型的AUC可提高至0.916(95%CI:0.836～0.996)，靈敏度和特異度分別為90%和88.4%。既往也有許多研究探索了生物學標志物對子癇前期的預測價值，包括孕早期和(或)孕中期抗血管生成因子如sFlt-1、可溶性內皮素，以及促血管生成因子如PLGF和血管內皮生長因子(VEGF)、胎盤蛋白13、尿酸、sFlt-1與PLGF的比值等生物學標志物水平的變化聯合臨床表現對子癇前期的潛在預測價值[9, 11-12]。因此如何選擇最佳預測指標組合以達到最佳預測效果仍有待更多的大樣本前瞻性隊列研究的證據支持。

3.2妊娠期高血壓疾病國際研究的次熱點及其他熱點

本研究還顯示，妊娠期高血壓疾病的治療(聚類0)是僅次于疾病早期預測(聚類2)的次熱點。聚類0中代表文獻PMID 18038057[13]利用一項多中心隨機對照臨床試驗的基線資料，發現在墨西哥和泰國的40家醫院子癇前期-子癇患者中，硫酸鎂的使用并沒有達到指南推薦的應有水平，并進一步分析了國際指南推薦的硫酸鎂防治子癇這項有效治療方案實施的不均衡性及其可能原因。既往研究已提示低劑量阿司匹林、鈣劑補充、飲食和生活方式干預有助于妊娠期高血壓疾病的預防，但預防效力有限，因此亟需更多研究來探討和評估有效且可及的預防及治療措施[14]。

本研究同時還提示，妊娠期高血壓疾病的流行病學及其相關危險因素、遺傳及基因多態性、病理生理機制等方面研究的內容均相對離散，可能與這些熱點的研究范圍較廣及該疾病的多因素多機制致病等原因有關。例如聚類3中代表文獻PMID25275587[15]探索了eNOS 基因 G894T和血清一氧化氮(NO)水平與妊娠期高血壓疾病的關聯，研究結果僅發現了妊娠期高血壓與血清低NO水平有關，并未發現eNOS 基因 G894T與妊娠期高血壓疾病的關聯性[15]。Buurma等[16]進行了基因突變與子癇前期關聯的Meta分析，結果發現ACE、CTLA4、F2、FV、LPL和SERPINE1 6種基因突變與子癇前期有關，且大部分突變基因同時也是心血管疾病的已知危險因素，該研究提示子癇前期與心血管疾病有著共同的遺傳危險因素。

3.3文獻計量分析方法挖掘研究熱點的可行性

聚類結果提示，在近12年中，該領域研究的主要內容為妊娠期高血壓疾病的治療、流行病學及其相關危險因素、診斷及早期預測、遺傳及基因多態性、并發癥及合并癥的診斷及處理、病理生理機制，其中以疾病早期預測為核心熱點。此研究利用書目信息共現挖掘系統提取詞篇矩陣，并結合gCLUTO 1.0軟件進行了雙向聚類的文獻計量分析。由于gCLUTO包含了高度優化的凝聚算法、K-means算法、圖像聚類算法，尤其適用于高維稀疏矩陣；而且將聚類結果以山峰圖及樹狀圖進行可視化展現。gCLUTO的雙向聚類功能不僅能夠有效地聚類出妊娠期高血壓疾病相關研究的全局信息，而且能夠高效地在高維數據中發現局部信息，特別是在對迅速增長的高維數據進行處理時，能夠有效捕捉妊娠期高血壓疾病相關研究的主流研究熱點的代表文獻。

3.4小結

自1945年首次發表妊娠期高血壓疾病的相關文獻后，近十幾年來該領域的研究文獻數量呈指數級遞增，國際研究熱點主要集中在妊娠期高血壓疾病的治療、流行病學及其相關危險因素、診斷及早期預測、遺傳及基因多態性、病理生理機制等方面，其中以疾病早期預測為近期核心熱點。未來，隨著妊娠期高血壓疾病研究的不斷深入和充實，相信對于妊娠期高血壓疾病的診療和個體化防治將會更加精準和有效。

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[專業責任編輯：于學文]

Bibliometric study on international research hotspots for hypertensive disorders of pregnancy

LIU Jue1, LI Wei2, WANG Yong-qing3

(1.DepartmentofChild,AdolescentandWomen’sHealth,SchoolofPublicHealthofPekingUniversity,Beijing100191,China; 2.PekingUniversityHealthlibrary,Beijing100191,China;3.DepartmentofObstetricsandGynecology,PekingUniversityThirdHospital,Beijing100191,China)

Objective To grasp the international research hotspots of hypertensive disorder complicating pregnancy (HDCP) and their distribution through bibliometric analysis and to provide reference for future research area on HDCP for domestic researchers. Methods Hypertensive disorders of pregnancy was used as mesh terms in searching of published international literatures related with HDCP disorders of pregnancy in Pubmed database. Then key words of literatures from 2005 to 2016 on pregnancy induced hypertension were retrieved by Bibliography Item Co-occurrence Mining System and topic word matrix was generated. Bi-clustering analysis of the matrix was carried out using gCLUTO 1.0 software and visual curve mountain graph and tree diagram were generated based on cluster analysis. Results Altogether 31 084 literatures was included in Pubmed since 1945. After two small peaks (1945-1960, 1961-1980), the number of published literatures showed an exponential increase. Besides China, United States, Britain, Japan, Germany, Italy and Canada and other countries were hot spots in the field of HDCP research. Results of cluster analysis showed that international research focus was mainly concentrated on six aspects, including treatment, epidemiology and risk factors, diagnosis and early prediction, genetic polymorphism, treatment and diagnosis on complications, physiopathology of HDCP. And early prediction of preeclampsia (cluster 2) was core hotspot in recent years, with the largest number of literatures and highly consistent research theme compared to other hotspots. Secondary hotspot was treatment of HDCP. Conclusion Since the first literature in 1945, the number of literatures on hypertensive disorders of pregnancy has increased exponentially in recent years. International research hotspots are treatment, epidemiology and risk factors, diagnosis and early prediction, genetic polymorphism and physiopathology of HDCP. And early prediction of preeclampsia is the most core hotspot.

hypertensive disorders complicating pregnancy (HDCP); bibliometric; clustering analysis; information visualization

2017-01-19

北京大學公共衛生學院青年人才支持計劃資助項目； 北京大學優博培育計劃資助項目(BMU20160568)

劉 玨(1986-)，女，講師，博士，主要從事妊娠期相關疾病的預防與保健工作。

王永清，副主任醫師。

10.3969/j.issn.1673-5293.2017.03.014

R714.7

A

1673-5293(2017)03-0262-05

聚類產生6個聚類(0～5)，并繪制可視化曲線山峰圖及樹狀圖。妊娠期高血壓疾病的主題詞聚類山峰圖見圖3。妊娠期高血壓疾病的主題詞聚類樹狀圖見圖4。圖4中顯示的6個聚類，分別與圖2中6個山峰相對應。