TACE聯合125I放射性粒子植入序貫治療近心旁原發性肝細胞肝癌效果觀察

曹貴文， 杜苗苗，崔新江，邢輝，張志超，于志軍，韓金龍，張風慶，劉榮

(1濰坊醫學院附屬醫院，山東濰坊261031；2濰坊醫學院；3濰坊醫學院臨床醫學院)

TACE聯合125I放射性粒子植入序貫治療近心旁原發性肝細胞肝癌效果觀察

曹貴文1， 杜苗苗2，崔新江1，邢輝1，張志超3，于志軍1，韓金龍1，張風慶1，劉榮1

(1濰坊醫學院附屬醫院，山東濰坊261031；2濰坊醫學院；3濰坊醫學院臨床醫學院)

目的 觀察經肝動脈化療栓塞術(TACE)聯合125I放射性粒子植入序貫治療近心旁原發性肝細胞肝癌(HCC)的臨床療效及可行性。方法 選取癌灶位于近心旁的67例HCC患者，隨機分為觀察組35例和對照組32例；觀察組行TACE聯合125I放射性粒子植入序貫治療，對照組單純行TACE治療。取術前及術后第1個月靜脈血檢測AFP、AST、ALT、ALB，術后第3個月復查MRI評價近期療效；術后隨訪36個月，計算生存率。結果 與術前相比較,兩組術后第1個月血AFP、AST、ALT降低而ALB升高，且觀察組改善程度較對照組明顯，差異有統計學意義(P均<0.05)。觀察組總體有效率為74.3%、疾病控制率為88.6%，顯著高于對照組的28.1%、65.6%(P均<0.05)。觀察組術后6、12、36個月生存率分別為88.6%、77.1%、42.9%，明顯高于對照組的50.0%、34.4%、18.8%(P均<0.05)。術后第3天觀察組中心肌酶譜出現輕度改變3例，5例出現放射性胃腸反應改變，均對癥處理后好轉。結論 TACE聯合125I放射性粒子植入序貫治療近心旁HCC安全、有效。

原發性肝細胞肝癌；125I放射性粒子；肝動脈化療栓塞術；序貫治療；近心腫瘤

目前，對于不能切除的肝細胞肝癌(HCC)行經肝動脈化療栓塞術(TACE)是公認的首選治療方法[1]，在碘油沉積致密患者中效果較好。但因腫瘤特異性及血供復雜性，部分瘤體無碘油沉積或碘油沉積不致密可導致復發，故常需聯合消融術、粒子植入術、靶向藥物等進行序貫治療。近心旁肝癌由于癌灶靠近心臟及胃腔，因此對該類腫瘤TACE術后序貫治療方式的選擇尤為重要。2012年1月～2015年1月，我們采用TACE聯合125I放射性粒子植入序貫治療近心旁HCC患者35例，取得了較好的治療效果。現報告如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選擇濰坊醫學院附屬醫院確診的肝癌患者67例，均經病理證實為HCC，且行CT平掃及增強掃描證實癌灶位于近心旁(<5 mm)，術前均對患者肝功能、凝血機制及主要內臟功能狀態進行評價，無手術禁忌證。將67例患者隨機分為觀察組35例和對照組32例，觀察組男25例、女10例，年齡(56.94±10.53)歲，Child-Pugh分級A級24例、B級11例；對照組男21例、女11例，年齡(54.50±11.59)歲，Child-Pugh分級A級20例、B級12例。兩組患者臨床資料具有可比性(P均>0.05)。

1.2 治療方法 觀察組首先行TACE治療，常規局麻下采用Seldinger法經股動脈穿刺插管，在DSA監視下將化療藥物表阿霉素30 mg與碘油混成碘油乳劑，緩慢推注至腫瘤供血動脈進行栓塞。術中根據病灶大小及造影表現確定碘油使用量，一般用量為10 mL，最大量不超過20 mL。TACE術后第5天行CT平掃及增強檢查，明確病灶與周圍組織的解剖關系，在碘油沉積不致密部位行CT(飛利浦公司)引導下125I放射性粒子植入術，根據放射性粒子植入治療計劃系統(TPS，珠海和佳)確定進針路徑、放射性粒子植入數量及位置。125I放射性粒子常用活度多采用0.6 mCi，一般不超過0.7 mCi。穿刺前對患者進行呼吸訓練，囑其平靜呼吸，一般在呼氣末進針，邊穿刺進針邊掃描。術后再行CT平掃檢查，將患者最新CT檢查數據輸入治療計劃系統進行驗證[2]。從第1次行TACE治療之日起，每隔40天再行TACE治療2次，共行TACE治療3次。對照組單純行TACE治療3次，方法、藥物及治療間隔時間同觀察組。

1.3 療效及術后并發癥觀察方法 術后第1個月取靜脈血檢測甲胎蛋白(AFP)及肝功能(AST、ALT、ALB)，術后第3個月復查MRI評價近期療效。根據改良RECIST標準評估腫瘤治療效果[3]：完全緩解(CR)為所有靶病灶動脈期強化消失；部分緩解(PR)指同基線相比，所有靶病灶存活腫瘤最大徑總和縮小30%以上；進展(PD)指靶病灶存活腫瘤最大徑總和增加20%以上或出現新病灶；穩定(SD)指病灶縮小未達PR或增加未至PD。以CR+PR計算總體有效率(RR)，以CR+PR+SD計算疾病控制率(DCR)。統計患者的生存時間,自TACE治療之日起隨訪患者生存期。觀察組粒子植入術后第3天記錄患者術后心肌酶譜變化情況、胃腸道反應的情況及有無大出血、局部感染等并發癥發生。患者均隨訪36個月，計算生存率。

2 結果

2.1 兩組術前及術后第1個月肝功能、AFP比較 與術前相比較,兩組術后肝功能、AFP均得到改善,且觀察組改善程度較對照組明顯，差異有統計學意義(P均<0.05)。

表1 兩組術后第1個月肝功能、AFP比較

注：與同組術前比較，*P<0.05；與對照組治療后比較，#P<0.05。

2.2 兩組近期療效比較 術后第3個月，觀察組CR 8例、PR 18例、PD 4例、SD 5例、RR為74.3%(26/35)、DCR為88.6%(31/35)，對照組CR 2例、PR 7例、PD 11例、SD 12例、RR為28.1%(9/32)、DCR為65.6%(21/32)，觀察組的RR及DCR均高于對照組(P均<0.05)。

2.3 兩組生存情況比較 觀察組術后6、12、3個月生存率分別為88.6%(31/35)、77.1%(27/35)、42.9%(15/35)，對照組分別為50.0%(16/32)、34.4%(11/32)、18.8%(6/32)，觀察組同時期生存率均高于對照組(P均<0.05)。

2.4 觀察組粒子植入手術并發癥發生情況 觀察組行粒子植入術時，3例定位失誤穿刺針進入心包，行CT掃描重新定位后穿刺成功，余32例均一次定位成功，患者均順利完成手術，無大出血、局部感染等并發癥。術后第3天觀察組心肌酶譜出現輕度改變3例，經保護心肌治療4～6 d恢復正常；5例出現放射性胃腸反應改變，如腹痛、納差、惡心、嘔吐等，術后常規應用制酸、保護黏膜等治療，癥狀緩解。

3 討論

多數HCC是富血供腫瘤，且腫瘤主要由肝動脈供血。TACE治療將碘油經肝動脈注入后，主要沉積于腫瘤血管，使腫瘤缺血而發生凝固性壞死[4]。腫瘤組織的壞死與碘油沉積呈正相關，碘油沉積越多、越致密，腫瘤壞死程度越高、治療效果越好。雖然，TACE治療取得了一定效果，但長期生存率仍較低；在碘油缺損區或稀疏區，腫瘤殘留的活性成分較多[5]，易于復發。可能與TACE造成殘留病灶缺氧加重，細胞侵襲轉移潛能增強，同時結構異常的新生血管更有利于殘留病灶細胞侵犯血管及種植等有關[6]。

肝內高危部位惡性腫瘤是指肝內腫瘤毗鄰大血管或肝外器官，其中腫瘤毗鄰肝外器官的定義為與心臟、膈肌、肺臟、膽囊、右腎或胃腸道之間的距離<5 mm[7]。此類腫瘤由于靠近重要臟器或大血管，行非血管介入治療的危險性相對較高，且并發癥較多，因此對該類腫瘤TACE術后序貫治療方式的選擇尤為重要。目前，TACE術后的綜合序貫治療方式包括消融術、粒子植入術、靶向藥物治療等[8]。經皮射頻消融或微波消融術是肝癌微創治療的代表性治療方式，也是應用最廣泛的熱消融手段，消融范圍力求包括5 mm的癌旁組織，以獲得“安全邊緣”，徹底殺滅腫瘤[1]。目前臨床使用的射頻針大多為集束多針爪形，對于靠近心臟、胃腸道、大血管等臟器的腫瘤，治療中出現并發癥的概率會較高，包括出血、腸穿孔、膽管損傷以及周圍臟器組織熱損傷等。因此，對于緊鄰大的血管以及空腔臟器的腫瘤，應慎行射頻消融術[9]。近心旁HCC患者，由于癌灶靠近心臟和鄰近胃壁，若對其進行消融治療，極易熱損傷心臟和胃腔，危險性相對較高。若縮短消融范圍，則不能將腫瘤徹底殺滅；且由于血液循環影響，可以產生“熱沉效應”，致使腫瘤易殘留復發[1]。研究[10]表明，125I放射性粒子照射可以抑制腫瘤的生長，導致腫瘤細胞凋亡，臨床使用廣泛，是治療不能切除的中晚期HCC一種行之有效的方法[11]。目前尚無相關報道證明，近心旁腫瘤是粒子植入術的禁忌證。有研究[12]顯示，125I放射性粒子植入聯合TACE治療HCC，可顯著延長患者中位疾病進展時間，提高患者生存率，其療效有相加作用，且安全性較好。本研究應用125I放射性粒子植入聯合TACE治療近心旁HCC，結果顯示觀察組患者的肝功能改善、AFP下降情況及近期療效、生存率均優于對照組。

本研究觀察組中3例行125I放射性粒子植入術時定位失誤，穿刺針進入心包。分析3例穿刺失敗的原因，可能與患者呼吸動度過大或患者位置改變后未留意和及時調整有關。我們認為行125I放射性粒子植入術要注意以下幾點：①術前對患者肝功能、凝血機制以及主要內臟功能狀態進行評價，行CT平掃和增強以明確病灶的范圍、邊界及與周圍組織的解剖關系，MRI檢查可進一步明確病灶的活性。根據CT平掃和強化情況，選取穿刺進針路徑，評估安全性和可行性，對安全性要認真評估。②術中注意的事項主要包括： 穿刺前注意訓練患者呼吸，囑平靜呼吸，習慣在呼氣末進針；定位后，采用分布進針，掃描確定，避免傷及心臟；穿刺的安全距離，我們認為距離心臟及胃壁5 mm是安全距離。③術后再次行CT平掃，將CT檢查數據輸入TPS治療計劃系統進行驗證，將存在劑量缺失或未達到有效劑量的區域，再補充125I粒子以便達到治療劑量[3]。④確保療效的關鍵是劑量要足。一般外照射劑量是50～60 Gy,粒子植入的劑量可以達120～160 Gy；所有患者必須參照計量學、并嚴格按照TPS計劃系統決定；布源要均勻，不能有冷區[13]；術后1個月行強化CT或MRI檢查，若腫瘤有活性可再補種125I粒子以便達到治療劑量。

有研究表明[14]，血清心肌酶明顯升高可作為評估早期心臟損傷程度的指標。本文觀察組術后第3天檢測心肌酶譜，其中有3例出現輕度改變，經保護心肌治療4～6 d后恢復正常。放射性胃、十二指腸損傷癥狀可表現為厭食、惡心、嘔吐、腹痛、便血等，胃鏡下表現為黏膜的急性滲出性炎癥,或形成動脈內膜炎,使血管閉塞,導致黏膜缺血、潰瘍形成,晚期則表現出黏膜僵硬、纖維化、瘢痕形成[15]。由于靠近胃腔，本文觀察組中有5例出現輕度放射性胃腸反應，如腹痛、納差、惡心嘔吐等，胃鏡下未見明顯急性滲出性炎性改變。術后常規應用抑酸劑、保護黏膜等治療，癥狀緩解無異常。術后所有患者無大出血、局部感染等并發癥。因此，TACE聯合125I放射性粒子植入序貫治療近心旁HCC是一種安全有效的方法，值得臨床推廣。

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