華法林致固定型藥疹1例報(bào)道*

王珍珍，鮑慧慧，程曉曙

(南昌大學(xué)第二附屬醫(yī)院心血管內(nèi)科,南昌 330006)

·短篇及病例報(bào)道·

華法林致固定型藥疹1例報(bào)道*

王珍珍，鮑慧慧△，程曉曙▲

(南昌大學(xué)第二附屬醫(yī)院心血管內(nèi)科,南昌 330006)

華法林是目前臨床應(yīng)用最廣泛的口服抗凝藥，主要用于心房顫動(dòng)、心臟瓣膜置換術(shù)后、深靜脈血栓、肺血栓患者的抗凝治療。在華法林抗凝治療過(guò)程中較少出現(xiàn)并發(fā)癥，尤其是固定型藥疹。現(xiàn)將1例因風(fēng)濕性瓣膜病行機(jī)械瓣置換術(shù)后，給予進(jìn)口華法林抗凝出現(xiàn)固定型藥疹，改用國(guó)產(chǎn)華法林皮疹消退、皮膚瘙癢癥狀減輕，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 臨床資料

患者，男，38歲，因“反復(fù)胸悶、心慌1周”于2015年4月17日入院治療，既往無(wú)藥物或皮膚光過(guò)敏史。查體：P 84次/分，R 21次/分，BP 158/64 mm Hg，聽(tīng)診呼吸音粗，可聞及少量干濕性啰音。心尖搏動(dòng)位于胸骨左緣第六肋間鎖骨中線外1.0 cm，無(wú)心包摩擦感，心率 89次/分,心律絕對(duì)不規(guī)則，第一心音強(qiáng)弱不等，心尖部可聞及3/6級(jí)收縮期吹風(fēng)樣雜音，主動(dòng)脈瓣聽(tīng)診區(qū)可及舒張期嘆氣樣雜音。入院十二導(dǎo)聯(lián)心電圖示心房顫動(dòng)。心臟彩超示風(fēng)濕性心臟瓣膜病：主動(dòng)脈瓣重度關(guān)閉不全伴輕度狹窄；二尖瓣重度關(guān)閉不全伴輕度狹窄；三尖瓣少量返流。胸片示：右下肺野肺部感染。血常規(guī)、血電解質(zhì)、肝腎功能及ASO、血沉等均正常。4月27日在體外循環(huán)全身麻醉下行主動(dòng)脈瓣、二尖瓣置換+三尖瓣成形+心臟迷宮術(shù)。術(shù)后給予口服華法林(規(guī)格3 mg/片，芬蘭)3 mg/日，地高辛0.125 mg/日，呋塞米20 mg 1片/日，安體舒通20 mg 1片/日。患者服藥后3 d，開(kāi)始出現(xiàn)蕁麻疹樣反應(yīng)，不斷進(jìn)展為類(lèi)圓型境界清楚的水腫性暗紫紅色斑疹(圖1)。

圖1 成熟水泡性斑疹

伴瘙癢，水泡性斑疹由四肢遷移到軀干，在停用地高辛、呋塞米、安體舒通后皮疹無(wú)好轉(zhuǎn)，先后至多家醫(yī)院皮膚專(zhuān)科診治，考慮華發(fā)林藥物過(guò)敏，并給予抗組胺類(lèi)藥物及激素治療(具體不詳)，但皮疹仍無(wú)好轉(zhuǎn)。因該患者患風(fēng)濕性瓣膜病行機(jī)械瓣置換術(shù)，需持續(xù)抗凝治療，患者痛苦不堪狀態(tài)持續(xù)半年，在無(wú)藥物可替代情況下，至本院心血管內(nèi)科門(mén)診就診，建議患者改用國(guó)產(chǎn)華法林(規(guī)格2.5 mg/片，上海信誼制藥廠) 2.5 mg/日，并密切監(jiān)測(cè)凝血功能，根據(jù)INR值調(diào)整華法林用量，患者皮膚瘙癢癥狀消失，皮疹逐漸消退(圖2)，服藥2周后患者雖再次出現(xiàn)瘙癢癥狀，但皮疹癥狀較輕且未再進(jìn)展，故繼續(xù)服用國(guó)產(chǎn)華法林抗凝治療，最后一次復(fù)查INR值達(dá)2.6。

圖2 皮疹消退

2 討 論

在華法林抗凝治療引起的并發(fā)癥中過(guò)敏性斑丘疹很少見(jiàn)，在醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)中僅有少量報(bào)道華法林及其他香豆素類(lèi)衍生物引起斑丘疹、皰疹、蕁麻疹和瘙癢性皮疹等皮膚不良反應(yīng)。斑丘疹樣皮損一般發(fā)生在開(kāi)始服用華法林40 min或4周后，常表現(xiàn)為麻疹樣、猩紅熱樣或似風(fēng)疹樣改變，伴有瘙癢，常從四肢逐漸向軀干蔓延，有時(shí)侵及口部，表現(xiàn)為浸潤(rùn)性改變[1-2]。

雖然華法林相關(guān)的皮膚不良反應(yīng)很少見(jiàn)，但是對(duì)于那些需要長(zhǎng)期抗凝治療的患者必須認(rèn)識(shí)到這一不良反應(yīng)。并且有文獻(xiàn)報(bào)道，華法林的不良反應(yīng)還有紫趾綜合癥和皮膚壞死，應(yīng)該把這三者區(qū)別開(kāi)來(lái)，但是這3種不良反應(yīng)可能在某一時(shí)間段同時(shí)出現(xiàn)。其中紫趾綜合癥的紫色皮損多發(fā)生在趾端并對(duì)稱(chēng)分布，無(wú)明顯皮膚壞死或斑丘疹[3]。而華法林誘導(dǎo)的皮膚壞死常累及大面積的皮下脂肪組織，尤其在胸部、大腿和臀部多見(jiàn)，無(wú)腫塊但觸痛明顯[4]。

懷疑患者服用華法林后出現(xiàn)皮膚過(guò)敏應(yīng)該全面獲取患者既往史，尤其明確當(dāng)前服用的藥物來(lái)確定是否真正因華法林過(guò)敏引起藥物性皮炎。華法林相關(guān)的皮疹和蕁麻疹常常在停藥數(shù)天后恢復(fù)，具有自限性。香豆素類(lèi)衍生物是否存在交叉過(guò)敏及華法林內(nèi)的染料是否會(huì)引起皮膚過(guò)敏一直存在爭(zhēng)議。有報(bào)道其他香豆素類(lèi)衍生物如雙羥基香豆素可替換華法林減輕華法林誘導(dǎo)的皮疹和蕁麻疹[2]。也有文獻(xiàn)報(bào)道華法林治療引起皮膚過(guò)敏的患者換用無(wú)染料的華法林過(guò)敏癥狀減輕[1]。故這種特異性藥物不良反應(yīng)機(jī)制復(fù)雜，可能包含免疫及非免疫性因素。免疫引起的藥物反應(yīng)要求活化宿主免疫，然而非免疫皮膚不良反應(yīng)更常見(jiàn)。非免疫皮膚不良反應(yīng)可能因華法林劑量過(guò)度，藥物毒性累積，藥物的相互作用或先前的皮膚不良反應(yīng)惡化。在此例患者中，這種不良反應(yīng)一部分原因可能是因非活化成分不同如染料，換用國(guó)產(chǎn)華法林后過(guò)敏癥狀減輕，極有可能是因?yàn)閲?guó)產(chǎn)華法林和進(jìn)口華法林所使用的染料不同。

在換用其他香豆素類(lèi)衍生物或不含染料的華法林，患者皮膚過(guò)敏癥狀仍再發(fā)并且患者不適用新型口服抗凝藥抗凝時(shí)可以考慮其他口服抗凝藥，如茴茚二酮抗凝治療。有案例成功用茴茚二酮抗凝治愈華法林誘導(dǎo)的皮膚過(guò)敏癥狀[1]。茴茚二酮如香豆素類(lèi)衍生物一樣，通過(guò)抑制維生素K依賴(lài)的凝血因子活性而達(dá)到抗凝作用，但是茴茚二酮具有肝腎毒性及少數(shù)皮膚癥狀等不良反應(yīng)，茴茚二酮在與其他藥物如香豆素類(lèi)衍生物合用時(shí)，易引起藥物間的相互作用[5]。故若給以茴茚二酮抗凝，用藥前必須檢查肝功能，在肝功能無(wú)明顯異常的前提下才能啟用茴茚二酮抗凝，服藥后要定期復(fù)查肝功能和血象。但茴茚二酮生產(chǎn)商較少，供應(yīng)有限。美國(guó)胸科醫(yī)師學(xué)會(huì)(ACCP)推薦心臟瓣膜病行機(jī)械瓣置換術(shù)后推薦使用維生素K拮抗劑抗凝優(yōu)于其他抗凝劑，故不推薦換用新型口服抗凝藥，而低分子肝素等其他抗凝劑的抗凝效果有待進(jìn)一步考察，但在患者同意的情況下可以考慮換用茴茚二酮抗凝治療[6]。

對(duì)于需要長(zhǎng)期抗凝治療而新型口服抗凝藥物不適用，給以華法林(規(guī)格3 mg/片，芬蘭)抗凝后皮膚過(guò)敏者可嘗試換用國(guó)產(chǎn)華法林(規(guī)格2.5 mg/片，上海信誼制藥廠)，或換用其他香豆素類(lèi)衍生物如雙羥基香豆素抗凝治療，若皮疹癥狀仍再發(fā)，在患者同意的前提下，則可以考慮換用茴茚二酮抗凝治療。

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10.3969/j.issn.1671-8348.2017.11.051

“十二五”計(jì)劃國(guó)家科技重大專(zhuān)項(xiàng)課題(2014ZX09303305)；國(guó)家自然科學(xué)基金(81460045)。 作者簡(jiǎn)介：王珍珍(1992-)，在讀博士，主要從事心律失常和冠心病研究。△

，E-mail:xiaoshumenfan@ 126.com。▲通信作者，E-mail:huihui_bao77@126.com。

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1671-8348(2017)11-1580-02

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