早期CRRT聯(lián)合大黃對(duì)SAP炎性細(xì)胞因子的影響研究

何益平，陳光輝

(重慶市中醫(yī)院重癥監(jiān)護(hù)室 400021)

論著·臨床研究

早期CRRT聯(lián)合大黃對(duì)SAP炎性細(xì)胞因子的影響研究

何益平，陳光輝△

(重慶市中醫(yī)院重癥監(jiān)護(hù)室 400021)

目的 探討早期連續(xù)性腎替代療法(CRRT)聯(lián)合大黃對(duì)重癥急性胰腺炎(SAP)炎性細(xì)胞因子的影響。方法 選擇該院2011年3月至2015年8月收治的52例SAP患者，分為常規(guī)治療組(A組)、CRRT組(B組)、聯(lián)合組(C組)。在確診SAP后48 h內(nèi)實(shí)施CRRT，比較各組治療前后急性生理學(xué)及慢性健康狀況評(píng)分系統(tǒng) (APACHE-Ⅱ)評(píng)分、病死率等情況。應(yīng)用雙抗夾心ELISA法檢測(cè)白細(xì)胞介素22(IL-22)、白細(xì)胞介素18(IL-18)、腫瘤壞死因子-α(TNF-α)水平。結(jié)果 C組的存活率優(yōu)于其他兩組，病死率低于另兩組，但差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。治療前3組患者IL-22、IL-18、TNF-α水平差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；治療后B組和C組IL-22、IL-18、TNF-α水平明顯低于A(yíng)組相同時(shí)間點(diǎn)(P<0.05)，而C組下降更明顯(P<0.05)。3組患者在治療前的APACHE Ⅱ評(píng)分比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；與治療前相比，治療后各組的APACHE Ⅱ評(píng)分明顯降低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；治療后，C組APACHE Ⅱ評(píng)分較另外兩組明顯降低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。結(jié)論 早期CRRT聯(lián)合大黃治療能更好清除SAP患者IL-22、IL-18、TNF-α等炎性細(xì)胞因子，使SAP患者獲得更大的臨床效益。

重癥急性胰腺炎；大黃；白細(xì)胞介素；腫瘤壞死因子α；連續(xù)性腎替代治療

重癥急性胰腺炎(severe acute pancreatitis，SAP)是一種臨床上常見(jiàn)的急腹癥，病情兇險(xiǎn)、進(jìn)展迅速、預(yù)后不良，病死率高達(dá)15%～20%[1]。研究表明，在SAP的發(fā)生、發(fā)展過(guò)程中炎性細(xì)胞因子起著非常重要的作用。由于促炎性細(xì)胞因子所產(chǎn)生的一系列連鎖反應(yīng)和放大效應(yīng)，導(dǎo)致全身炎癥反應(yīng)綜合征(systemicinflammatory response syndrome，SIRS)和多器官功能障礙綜合征(mltiple organ dysfunction syndrome，MODS)，其惡化和持續(xù)壞死與病程早期促炎性細(xì)胞因子過(guò)度釋放有關(guān)[2-3]。連續(xù)性腎替代療法(CRRT)作為SAP的一種搶救治療措施，能有效清除炎癥介質(zhì)，已開(kāi)始在臨床推廣應(yīng)用。多項(xiàng)臨床研究表明，早期使用CRRT能明顯改善SAP患者的療效和預(yù)后[4-5]。中藥大黃在促進(jìn)大腸蠕動(dòng)、維護(hù)腸道屏障功能和防治腸菌易位效果上較好，已廣泛應(yīng)用于臨床[6-7]。本研究通過(guò)對(duì)SAP患者早期行CRRT聯(lián)合大黃治療，觀(guān)察比較治療效果及對(duì)炎性細(xì)胞因子的影響，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇本院2011年3月至2015年8月收治的資料完整的SAP患者52例，其中男27例，女25例，年齡25～75歲，平均(54.1±7.5)歲，急性生理學(xué)及慢性健康狀況評(píng)分系統(tǒng)(APACHE-Ⅱ)評(píng)分(16.9±2.7)分。患者均符合SAP的診斷標(biāo)準(zhǔn)[8]，臨床表現(xiàn)主要包括腹痛、腹脹、惡心嘔吐、少尿、呼吸急促、心動(dòng)過(guò)速、腹膜炎體征等。分為常規(guī)治療組(A組)、CRRT組(B組)、聯(lián)合組(C組)。A組17例，男11例，女6例；年齡26～73歲，平均(57.3±5.5)歲；B組17例,男10例，女7例；年齡25～74歲，平均(53.3±6.2)歲；C組18例,男13例，女5例；年齡27～72歲，平均(55.6±4.1)歲。3組患者入院時(shí)年齡、性別、BMI、胰腺炎誘發(fā)原因、合并膽道疾病、血淀粉酶、血糖、血脂及Balthazar CT分級(jí)差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見(jiàn)表1。

1.2 方法 A組：常規(guī)治療包括禁食水、胃十二指腸減壓、抑制胰酶、抑制胃酸、解痙止痛、合理使用抗菌素及腸外營(yíng)養(yǎng)支持等。B組：CRRT治療在確診SAP后48 h內(nèi)實(shí)施。CRRT治療采用Baxter連續(xù)血液凈化系統(tǒng)(BM-25 型，美國(guó))，采用Sledinger技術(shù)行靜脈置管作為血管通路，使用低分子肝素抗凝，首劑應(yīng)用2 000～3 000 U，維持劑量為200～300 U/h。根據(jù)所檢測(cè)的活化部分凝血活酶時(shí)間(APTT)及凝血酶原時(shí)間(PT)調(diào)整抗凝劑用量，有出血傾向的可行無(wú)肝素抗凝，或者在外周用魚(yú)精蛋白中和肝素治療。定時(shí)用0.9%氯化鈉注射液沖洗濾器及管路觀(guān)察有否凝血。治療時(shí)體外循環(huán)血流量控制在200 mL/min；置換液按前稀釋法輸入，超濾率50 mL·kg-1·h-1。同時(shí)根據(jù)中心靜脈壓(CVP) 監(jiān)測(cè)、水腫情況等指標(biāo)評(píng)估患者容量狀態(tài)以調(diào)整超濾率。停濾指標(biāo):一般在患者度過(guò)危險(xiǎn)期，臨床癥狀改善，體溫正常，血壓平穩(wěn)，SIRS的臨床表現(xiàn)及實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)緩解，心率90次/分鐘，呼吸20次/分鐘作為停止治療的指標(biāo)。C組：在上述治療基礎(chǔ)上加用生大黃，取生大黃30 g，用300 mL開(kāi)水浸泡,冷卻至37 ℃，保留灌腸,每次50 mL,每日3次；通過(guò)鼻空腸管注入大黃，劑量為100 mL每8小時(shí)1次。

1.3 觀(guān)察指標(biāo) 記錄患者治療前后APACHE-Ⅱ評(píng)分、病死率情況。所有患者均在CRRT前取靜脈血，同時(shí)于治療1、3、7 d后均抽取靜脈血2 mL，離心后分離血清，置于-80 ℃保存待測(cè)。應(yīng)用雙抗夾心ELISA法檢測(cè)白細(xì)胞介素22(IL-22)、白細(xì)胞介素18(IL-18)、腫瘤壞死因子-α(TNF-α)水平。IL-22、IL-18和TNF-α酶免測(cè)定試劑盒均購(gòu)自?shī)W地利Bender Medsystems,嚴(yán)格按產(chǎn)品所附說(shuō)明書(shū)進(jìn)行操作。

表1 3組患者基線(xiàn)資料比較

*：CT分級(jí)以0、1、2、3、4分對(duì)應(yīng)A、B、C、D、E不同的等級(jí)。

2 結(jié) 果

2.1 3組治療結(jié)局情況比較 A組治療后存活12例(70.59%)，2例死因?yàn)楦腥荆?例死因?yàn)槎嗯K器衰竭。B組治療后存活14例(82.35%)，1例死因?yàn)榉尾扛腥荆?例死因?yàn)槎嗯K器衰竭，另有1例患者因出現(xiàn)胰性腦病，持續(xù)昏迷狀態(tài)，最終家屬放棄治療，死于多臟器功能衰竭。C組治療后存活17例(94.44%)，1例因經(jīng)濟(jì)困難放棄治療，出院死亡。3組比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。

2.2 3組患者治療前后炎性細(xì)胞因子變化情況 治療前3組患者IL-18、TNF-α、IL-22水平差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。治療后隨著時(shí)間的推移，各組炎性因子較治療前均不同程度下降；B組和C組IL-18、TNF-α、IL-22水平明顯低于A(yíng)組相同時(shí)間點(diǎn)(P<0.05)，而C組下降更明顯(P<0.05)。見(jiàn)表2。

表2 3組患者治療前后的IL-18、TNF-α、IL-22水平比較

*:P<0.05，與治療前比較；△：P<0.05，與A組比較；Φ：P<0.05，與B組比較。

2.3 3組治療前后APACHE-Ⅱ評(píng)分的變化情況 治療前3組患者APACHE-Ⅱ評(píng)分比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。治療后3組APACHE-Ⅱ評(píng)分明顯降低，較治療前差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；C組APACHE-Ⅱ評(píng)分較另外兩組明顯降低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見(jiàn)表3。

表3 3組患者治療前后的APACHE-Ⅱ評(píng)分比較

*:P<0.05，與治療前比較；△：P<0.05，與A組比較；Φ：P<0.05，與B組比較。

3 討 論

急性胰腺炎是腹部外科常見(jiàn)的急腹癥，其中20%～25%的患者病情嚴(yán)重，容易出現(xiàn)胰腺出血壞死等情況，合并胰周病變，可出現(xiàn)呼吸、循環(huán)、腎等臟器功能受到影響，危及患者生命[9]。本病屬于祖國(guó)醫(yī)學(xué)“腹痛”“結(jié)胸”“膈痛”等的范疇，其病機(jī)是腑氣不通、脾胃積熱、熱毒內(nèi)蘊(yùn)、血流瘀阻所致。

有研究顯示，細(xì)胞因子在SAP損傷過(guò)程中發(fā)揮著重要作用，CRRT作為一種體外治療細(xì)胞因子的方法，已廣泛應(yīng)用于SAP患者的救治，不但能有效持續(xù)清除患者體內(nèi)存在的各種毒素，還可以提供營(yíng)養(yǎng)支持，維持內(nèi)環(huán)境的平衡[10]。目前關(guān)于CRRT具體治療時(shí)機(jī)雖然尚未明確統(tǒng)一，但大多數(shù)研究者認(rèn)為早期實(shí)施更有利于患者獲益[4,11-12]。中醫(yī)學(xué)認(rèn)為生大黃具有活血化瘀、瀉下攻積、涼血解毒、清熱瀉火、逐瘀通經(jīng)之功效。已有大量研究表明，生大黃對(duì)改善SAP臨床癥狀，降低相關(guān)炎性因子具有重要作用，已逐漸成為治療SAP的重要手段[6-7]。鼻空腸管給藥途徑較口服或普通胃管給藥能有效降低早期胃管途徑所致胃內(nèi)容物返流、誤吸等發(fā)生率，而且還避免了胃管內(nèi)注入早期對(duì)胰腺刺激所造成的胰腺炎加重的發(fā)生；另外，生大黃保留灌腸可以促進(jìn)SAP患者胃腸蠕動(dòng),可減少細(xì)菌的移位,有助于保護(hù)腸道屏障功能。

SAP急性介質(zhì)級(jí)聯(lián)反應(yīng)中細(xì)胞因子是核心。SAP時(shí)，TNF-α出現(xiàn)最早也是最重要的促炎細(xì)胞因子，在病程中發(fā)揮關(guān)鍵性作用。有研究證實(shí)通過(guò)抑制TNF-α表達(dá)可阻止促炎細(xì)胞因子引起的級(jí)聯(lián)反應(yīng)發(fā)生，從而減少胰腺和其他組織損傷，減輕SAP的嚴(yán)重程度[13]。IL-18是新發(fā)現(xiàn)的促炎細(xì)胞因子，能增強(qiáng)T細(xì)胞增生，增加T細(xì)胞、NK細(xì)胞活性，促進(jìn)TNF-α、IFN-γ、IL-1、IL-8等多種細(xì)胞因子生成，減少I(mǎi)L-10產(chǎn)生。研究表明，高水平IL-18與胰腺壞死及遠(yuǎn)處器官功能衰竭密切相關(guān)[14-15]。文獻(xiàn)[16]證實(shí)了血IL-18濃度與急性胰腺炎嚴(yán)重程度和肝功能損害呈正相關(guān)，血清IL-18的濃度可作為急性胰腺炎患者嚴(yán)重程度和肝損傷的早期診斷及預(yù)后評(píng)估的指標(biāo)。SAP時(shí)TNF-α和IL-18可能具有協(xié)同作用。本研究顯示，聯(lián)合治療組TNF-α和IL-18水平較其他兩組明顯下降，提示聯(lián)合治療能更有效降低SAP患者外周血中炎癥介質(zhì)，有利于患者的轉(zhuǎn)歸與預(yù)后。

IL-22是IL-10家族中的一員，能保護(hù)和修復(fù)組織損傷，并抗微生物防御和急性期反應(yīng)中扮演重要角色[17]，多種炎癥相關(guān)性疾病的發(fā)生、發(fā)展都與IL-22有著緊密的相關(guān)性[18]。Feng等[19]研究發(fā)現(xiàn)，IL-22通過(guò)誘導(dǎo)介導(dǎo)Bcl-2和Bcl-XL抑制自噬體形成而實(shí)現(xiàn)保護(hù)胰腺炎。Huai等[20]研究提示，通過(guò)上調(diào)IL-22的生成，可以增加組織細(xì)胞的免疫力和再生能力，并能減少急性胰腺炎相關(guān)性肺損傷。本研究顯示，各組IL-22水平較治療前明顯下降，而且聯(lián)合治療組更為明顯，這表明聯(lián)合治療能更有效降低SAP患者外周血中IL-22水平，提示血漿IL-22生成水平與疾病的嚴(yán)重程度無(wú)關(guān)[21]，至于IL-22在SAP的生成是有益或有害的作用還有待進(jìn)一步研究。

本研究結(jié)果顯示，聯(lián)合組治療的臨床療效優(yōu)于其他兩組，病死率低于另兩組，但差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。這一方面表明聯(lián)合治療可能更加有效的降低外周血炎性因子，改善機(jī)體的全身炎癥反應(yīng)綜合征狀態(tài)，有益于預(yù)后。另一方面可能由于樣本量不多，尚需進(jìn)行深入前瞻性隨機(jī)對(duì)照研究以獲得更加客觀(guān)的結(jié)論。

[1]Li J,Yang WJ,Huang LM,et al.Immunomodulatory therapies for acute pancreatitis[J].World J Gastroenterol,2014,20(45):16935-16947.

[2]Miranda CJ,Babu BI,Siriwardena AK.Recombinant human activated protein C as a disease modifier in severe acute pancreatitis:systematic review of current evidence[J].Pancreatology,2012,12(2):119-123.

[3]Talukdar R,Nechutova H,Clemens M,et al.Could rising BUN predict the future development of infected pancreatic necrosis?[J].Pancreatology,2013,13(4):355-359.

[4]周芳輝，郭曉鐘，李宏宇，等.連續(xù)腎臟替代療法治療重癥急性胰腺炎時(shí)機(jī)的探討[J].現(xiàn)代生物醫(yī)學(xué)進(jìn)展，2015，15(4):672-675.

[5]Cui HX,Xu JY,Li MQ.Efficacy of continuous renal replacement therapy in the treatment of severe acute pancreatitis associated acute respiratory distress syndrome[J].Eur Rev Med Pharmacol Sci,2014,18(17):2523-2526.

[6]余秀文，吳素芬.大黃對(duì)重癥急性胰腺炎患者血清 IL-10、IL-18影響的研究[J].檢驗(yàn)醫(yī)學(xué),2013,28(7):581-584.

[7]趙艷梅，菅志遠(yuǎn)，王好，等.不同劑量的生大黃對(duì)重癥急性胰腺炎腸道功能恢復(fù)的影響[J].中國(guó)普通外科雜志,2012,21(9):1158-1160.

[8]中華醫(yī)學(xué)會(huì)消化病學(xué)分會(huì)胰腺疾病學(xué)組.中國(guó)急性胰腺炎診治指南(2013,上海)[J].中華消化雜志,2013,33(4):217-221.

[9]Modem V，Thompson M，Gollhofer D，et al．Timing of continuous renal replacement therapy and mortality in critically ill children[J]．Crit Care Med，2014，42(4):943-953．

[10]Wald R，Shariff SZ，Adhikari NK，et al．The association between renal replacement therapy modality and long-term outcomes among critically ill adults with acute kidney injury:a retrospective cohort study[J]． Crit Care Med，2014，42(4):868-877．

[11]姚利群，金兆辰，吉木森，等．不同時(shí)機(jī)連續(xù)性腎臟替代治療對(duì)多臟器功能障礙綜合征患者的影響[J]．中華醫(yī)學(xué)雜志，2011，91(24):1663-1667．

[12]龔運(yùn)兵，鄧永明，李川，等．連續(xù)性腎臟替代治療在高原危急重癥中的應(yīng)用時(shí)機(jī)探討[J]．西南軍醫(yī)，2013，15(1):19-21．

[13]Wang XY，Tang QQ，Zhang JL，et al． Effect of SB203580 on pathologic change of pancreatic tissue and expression of TNF-α and IL-1β in rats with severe acute pancreatitis[J]．Eur Rev Med Pharmacol Sci，2014，18(3):338-343．

[14]余秀文,楊潤(rùn)芝.血清 IL-15,IL-18 與急性胰腺炎預(yù)后的相關(guān)性研究[J].臨床輸血與檢驗(yàn),2013,15(2):122-124.

[15]Meng H，Gong J，F(xiàn)ang L，et al． Effect of interferon-γ on NF-κB and cytokine IL-18 and IL-27 in acute pancreatitis[J].Bosn J Basic Med Sci，2013，13(2):114-118．

[16]Liang J，Zhou Y，Wang Z，et al． Relationship between liver damage and serum levels of IL-18，TNF-alpha and NO in patients with acute pancreatitis[J]．J Southern Med University，2010，30(8):1912-1914．

[17]Zenewicz LA,Flavell RA.Recent advances in IL-22 biology [J].Int Immunol,2011,23(3):159-163.

[18]簡(jiǎn)崇武，劉曉斐，王明泉.白細(xì)胞介素22在炎性相關(guān)性疾病中的研究進(jìn)展[J].中國(guó)醫(yī)藥指南，2012,10(1):53.

[19]Feng D,Park O,Radaeva S,et al.Interleukin-22 ameliorates cerulein-induced pancreatitis in mice by inhibiting the autophagic pathway[J].Int J Biol Sci,2012,8(2):249-257.

[20]Huai JP,Sun XC,Chen MJ,et al.Melatonin attenuates acute pancreatitis-associated lung injury in rats by modulating interleukin 22[J].World J Gastroenterol,2012,18(36):5122-5128.

[21]Vasseur P,Devaure I,Sellier J,et al.High plasma levels of the pro-inflammatory cytokine IL-22 and the anti-inflammatory cytokines IL-10 and IL-1ra in acute pancreatitis [J].Pancreatology,2014,14(6):465-469.

Effects of CRRT combined with Rhubarb at early stage on inflammatory cytokine among patients with severe acute pancreatitis

HeYiping,ChenGuanghui△

(IntensiveCareUnit,TraditionalChineseMedicineHospitalofChongqingCity,Chongqing400021,China)

Objective To investigate the effect of continuous renal replacement therapy (CRRT) combined with Rhubarb at early stage on inflammatory cytokine in the treatment of severe acute pancreatitis.Methods Fifty two patients with SAP were randomly divided into three groups,the conventional treatment group,the CRRT group,and the combined group.CRRT was implemented in 48 h after the diagnosis of SAP.APACHE-Ⅱ score,mortality were compared before and after treatment.Double sandwich ELISA method was used to detect the levels of interleukin 22 (IL-22),IL-18 and tumor necrosis factor α(TNF-α).Results The clinical effect in combined group was better than other groups,and the mortality was lower than other groups,but the difference was not statisticaly different(P>0.05).The levels of IL-22,TNF-α and IL-18 were not significantly different among three groups before treatment (P>0.05).After treatment,the inflammatory factors decreased in all groups.The levels of IL-18,TNF- and IL-22 in CRRT group and combined group were significantly lower than those in control group (P<0.05),and the combined group decresed most abviously(P<0.05).There was no significant difference in APACHE-Ⅱ score among the three groups before treatment(P>0.05),while the APACHE-Ⅱ scores were significantly decreased after treatment,the difference was statistically significant (P<0.05).After treatment,the APACHE-Ⅱ score of the combined group were significantly lower than the other two groups(P<0.05).Conclusion The therapy of CRRT combined with Rhubarb at early period in SAP patients can better clean up inflammatory cytokines of IL-22,TNF-,IL-18,so that patients with SAP can get more clinical benefits.

severe acute pancreatitis;Rhubarb;interleukin;tumor necrosis factor-alpha;continuous renal replacement therapy

何益平(1982-)，主治醫(yī)師，碩士，主要從事胰腺炎的中西醫(yī)治療。△

,E-mail:394907665@qq.com。

10.3969/j.issn.1671-8348.2017.11.014

R576

A

1671-8348(2017)11-1487-03

2016-10-29

2016-12-15)