烏司他丁持續靜脈泵入聯合CRRT治療MODS的臨床研究*

亢宏山,白 艷,劉亞晶,王 晶,劉淑紅,王會青,馬 珍,丁 方,崔朝勃

(1.河北省衡水市哈勵遜國際和平醫院重癥醫學科 053000；2.河北省衡水市婦兒醫院產一科 053000)

論著·臨床研究

烏司他丁持續靜脈泵入聯合CRRT治療MODS的臨床研究*

亢宏山1,白 艷2,劉亞晶1,王 晶1,劉淑紅1,王會青1,馬 珍1,丁 方1,崔朝勃1

(1.河北省衡水市哈勵遜國際和平醫院重癥醫學科 053000；2.河北省衡水市婦兒醫院產一科 053000)

目的 評價烏司他丁聯合連續性腎替代療法(CRRT)治療多器官功能障礙綜合征(MODS)的臨床療效。方法 選取2013年7月至2015年7月河北省衡水市哈勵遜國際和平醫院重癥醫學科收治的68例MODS患者，分成對照組(23例)、CRRT組(22例)、聯合組(23例)。記錄治療前，治療72 h、1周后的急性生理學及慢性健康狀況評分系統(APACHE-Ⅱ)評分、序貫性器官衰竭評估(SOFA)評分、炎癥指標的變化情況及炎癥介質水平,比較入住ICU的病死率。結果 治療72 h、1周后，CRRT組及聯合組患者白細胞介素(IL)-10、IL-6、腫瘤壞死因子α(TNF-α)、白細胞計數(WBC)、降鈣素原(PCT)、C反應蛋白(CRP)水平明顯優于對照組(P<0.05)，而聯合組優于CRRT組(P<0.05)。治療72 h、1周后，CRRT組及聯合組氧合指數、乳酸、丙氨酸氨基轉移酶(ALT)較對照組明顯改善(P<0.05)，聯合組改善更顯著(P<0.05)。在治療1周后，CRRT組及聯合組病死率明顯低于對照組(P<0.05)，而CRRT組和聯合組比較差異無統計學意義(P>0.05)。結論 烏司他丁聯合CRRT是治療MODS的有效方法。

烏司他丁；持續床旁血液凈化治療；多器官功能衰竭

多器官功能障礙綜合征(multiple organ dysfunction syndrome,MODS)常繼發于嚴重感染、創傷、各種休克及大手術后，其本質是一種炎癥反應，雖然治療手段不斷豐富，但是其病死率仍然維持于27%～100%[1]。如果搶救不及時將使組織器官缺血、缺氧進一步加重，增加病死率[2]。特別是MODS合并急性腎損傷(acute kedney ingury,AKI)患者容易出現液體超負荷[3]。抑制炎癥介質的過度釋放及清除，對體內液體進行有效的管理成為MODS患者搶救成功與否的關鍵。本研究旨在探討烏司他丁聯合連續性腎替代療法(CRRT)在MODS患者治療中的價值。

1 資料與方法

1.1 一般資料 研究對象為2013年7月至 2015年7月河北省衡水市哈勵遜國際和平醫院重癥醫學科收治的MODS患者68例，分成3組。對照組：23例，年齡(54.3±18.1)歲，男13例，女10例；感染導致10例，創傷導致8例，大手術導致4例，胰腺炎導致1例。CRRT組:22例，年齡(53.5±18.5)歲，男12例，女10例；感染導致9例，創傷導致8例，大手術導致4例，胰腺炎導致1例。聯合組:23例，年齡(52.7±19.9)歲，男12例，女11例；感染導致9例，創傷導致9例，大手術導致4例，胰腺炎導致1例。3組性別、年齡、誘發病因比較差異無統計學意義(P>0.05)。本研究符合醫學倫理學標準，并且經過醫院倫理委員會批準備案。診斷標準：(1)感染性休克患者診斷符合2012年感染性休克診斷指南對嚴重感染和感染性休克的定義和概念[4]。(2)急性呼吸窘迫綜合征(acute respiratory distress syndrome，ARDS)診斷符合2012年柏林標準[5]。(3)急性胃腸損傷符合2012年歐洲危重病醫學會提出危重患者胃腸功能不全的定義和處理指南[6]。(4)MODS診斷符合SOFA評分標準[7]。(5)AKI診斷符合KDIGO制定的診斷標準[8]。入選標準:(l)年齡大于或等于18歲;(2)存在創傷、感染、大手術等明確誘因，其診斷符合MODS診斷標準;(3)治療組患者接受CRRT治療72 h以上；(4)患者或者家屬同意血液凈化治療。排除標準:(1)年齡小于18周歲；(2)孕婦;(3)既往患有嚴重心臟疾病、血液系統疾病、慢性腎臟疾病及免疫系統疾病者;(4)嚴重顱內病變;(5) 入住ICU時間不足72 h者;(6)腦死亡狀態;(7)患者存在乙型肝炎及免疫缺陷疾病;(8)嚴重基礎疾病無法治愈者;(9)留置動、靜脈導管禁忌者;(10)拒絕簽署知情同意書者。

1.2 方法 對照組采用常規治療方法。病因治療，去除導致患者出現MODS的病因，感染誘發在應用抗生素治療前，收集病原學資料，休克患者包括充分的液體復蘇及血管活性藥物，正性肌力藥物，血液制品使用，機械通氣輔助呼吸，血糖控制等。CRRT組采用CRRT。床旁血液凈化采用連續靜脈-靜脈血液濾過(CVVH)模式。預沖液：0.9%氯化鈉3 000 mL加入普通肝素100 mg，預沖時間30 min。血流速度控制在100～200 mL/min，治療劑量不低于35 mL·kg-1·h-1。抗凝選擇:患者存在出血風險，應用枸櫞酸抗凝或者無抗凝，根據患者濾器兩端鈣離子濃度調整枸櫞酸用量，在血液進入濾器前補充枸櫞酸，使濾器血液中鈣離子濃度控制在0.2～0.4 mmol/L，在血液進入患者體內時補充鈣離子，使患者體內鈣離子濃度為1.0～1.2 mmol/L，患者無出血傾向，使用低分子肝素抗凝。聯合組在CRRT的基礎上加用烏司他丁。烏司他丁50萬單位加入0.9%氯化鈉中配置成50 mL，其中每毫升中含有烏司他丁1萬單位，2萬單位/小時持續靜脈泵入，連續應用7 d。

1.3 監測指標 記錄各組治療前，治療72 h、1周后的APACHE-Ⅱ評分、序貫性器官衰竭評估(SOFA)評分、白細胞計數(WBC)、降鈣素原(PCT)、C反應蛋白(CRP)、丙氨酸氨基轉移酶(ALT)、白細胞介素(IL)-1、IL-10、腫瘤壞死因子α(TNF-α)。比較入住ICU的病死率。

2 結 果

2.1 3組患者WBC、CRP、PCT比較 治療前3組患者的 WBC、CRP、PCT比較差異均無統計學意義(P>0.05)；治療72 h、1周后，CRRT組、聯合組患者的WBC、CRP、PCT水平較對照組顯著降低(P<0.05)，聯合組降低更明顯(P<0.05)。見表1。

2.2 3組患者IL-10、IL-6、TNF-α比較 治療前3組患者IL-10、IL-6、TNF-α比較差異均無統計學意義(P>0.05)。治療72 h、1周后，CRRT組和聯合組患者的TNF-α、IL-6 水平均顯著低于對照組(P<0.05)，IL-10水平顯著高于對照組(P<0.05)；聯合組TNF-α、IL-6、IL-10變化較CRRT組明顯(P<0.05)。見表2。

2.3 3組患者氧合指數、乳酸、ALT比較 治療前3組患者氧合指數、乳酸、ALT比較差異均無統計學意義(P>0.05)。治療72 h、1周后，CRRT組和聯合組與對照組比較差異有統計學意義(P<0.05)，CRRT組與聯合組比較差異有統計學意義(P<0.05)。見表3。

2.4 3組患者評分變化及病死率比較 治療前3組患者APACHE-Ⅱ評分、SOFA評分比較差異無統計學意義(P>0.05)。治療72 h、1周后，CRRT組及聯合組患者的APACHE-Ⅱ評分、SOFA評分顯著降低(P<0.05)，聯合組降低更明顯(P<0.05)。治療72 h后3組患者病死率比較差異無統計學意義(P>0.05)，治療1周后CRRT組和聯合組與對照組比較差異有統計學意義(P<0.05)，聯合組和CRRT組比較差異不明顯(P>0.05)。見表4。

表1 3組患者治療前后WBC、CRP、PCT比較

*：P<0.05,與對照組比較；△：P<0.05，與CRRT組比較。

表2 3組患者治療前后炎癥介質水平比較±s，μg/L)

*：P<0.05,與對照組比較；△：P<0.05，與CRRT組比較。

表3 3組患者治療前后氧合指數、乳酸、ALT比較±s)

*：P<0.05,與對照組比較；△：P<0.05，與CRRT組比較。

表4 3組治療前后APACHE-Ⅱ、SOFA評分及病死率比較

*：P<0.05,與對照組比較；△：P<0.05，與CRRT組比較。

3 討 論

MODS診斷明確后需要轉入ICU進行治療，但是關于MODS的診斷沒有統一的評分標準，分析其原因與對MODS的發病機制不是十分了解有關[9]。目前認為與致病因素作用于機體，誘發機體產生炎癥反應綜合征(systemic inflammatory response syndrome,SIRS)有關。感染及非感染性因素可激活機體內的炎性細胞、促炎因子和炎性介質、高遷移率族蛋白1(high mobillity group protein 1，HMGB1)等[10]。如果致病因素得不到糾正，炎癥反應將持續存在并且被逐漸放大，則多種炎癥介質相互作用并誘導產生多種病理生理過程，包括內皮細胞炎癥反應、血管通透性增加、炎性滲出和組織損傷，從而導致各個器官相繼出現功能障礙。有研究顯示，在患者發生MODS早期出現呼吸功能障礙的概率為99%，明顯高于心臟、肝臟及腎臟損傷的發病率[11]。此外致病因素作用機體，可導致患者機體免疫功能明顯降低，國外研究證明機體免疫系統被激活后可以釋放大量的細胞因子，包括抗炎細胞因子、趨化因子、黏附分子、補體、蛋白酶、類花生酸類物質、活性氧和一氧化氮，在MODS的發病機制中發揮著重要作用[9]。在MODS的發生過程中，致病因素作用于機體，導致內皮細胞凋亡，并伴有微循環廣泛微血栓形成，使組織、器官的缺血缺氧進一步加重，最終導致機體凝血功能紊亂，是誘發MODS的重要原因；還可引起腸道功能破壞，細菌移位到遠隔器官，并且釋放各種炎癥因子，引起急性肺損傷、心肌功能障礙、中性粒細胞的活化、血液中的紅細胞損傷及內皮細胞激活等改變，為誘發MODS又一重要原因[12]。

CRRT對患者血流動力學影響較小，對水分及溶質的清除是連續、緩慢、等滲的,比較符合人體生理狀態，能夠更好地調整患者液體平衡，管理患者的容量負荷，在重癥患者搶救中得到了廣泛應用[13]。CRRT清除體內炎癥介質主要通過血液濾過和半透膜的吸附來實現，因為炎癥介質產生是持續不斷的，所以其清除也必須是連續的過程，才能保證患者體內炎癥介質處于相對較低的水平，不引起相關器官的損害，CRRT能夠連續不斷的清除體內炎癥介質，從而實現這一目標[14]。除此之外CRRT還能夠有效調整人體內環境，使各個器官功能維持穩定[15]；另外國外研究還顯示CRRT在清除TNF-α、IL-1、IL-6等細胞因子同時，還能夠改善患者免疫細胞功能，起到重建體內免疫穩態的作用[16]。炎癥介質的過度分泌、機體免疫功能紊亂及內環境的紊亂在MODS的發生、發展過程中發揮了重要作用。烏司他丁來源于人體，具有抑制炎性介質過度釋放、穩定溶酶體膜、清除氧自由基等作用。動物實驗表明，給予外源性補充烏司他丁可明顯降低血液中TNF-α、IL-1、IL-6、IL-8和多糖水平，并且對其誘導的SIRS水平有明顯降低作用[17]。并且在人體試驗中靜脈注射烏司他丁能夠顯著降低患者血清中促炎癥介質的水平，升高人體抗炎介質IL-10的水平已經得到證實[18]。本研究發現，CRRT組與對照組比較患者血IL-6、TNF-α水平明顯降低，IL-10水平明顯升高，同時還可以看到患者乳酸、ALT明顯降低，氧合指數明顯升高，表明患者肝臟功能、微循環灌注及呼吸功能明顯改善；同時患者APACHE-Ⅱ評分、SOFA評分及1周病死率明顯降低，表明CRRT能夠明顯改善患者肝腎功能及組織灌注，穩定患者生命體征。杜崇軍等[19]通過對80例MODS的患者觀察治療，發現CRRT能夠明顯改善患者的各臟器功能狀況，穩定血流動力學，改善組織灌注，提高生存率，與本研究結果一致。而聯合組患者在持續床旁血液凈化基礎上加用烏司他丁靜脈泵入，由于烏司他丁對體內炎癥介質有明顯的抑制作用，在治療72 h、1周后血漿中TNF-α、IL-6水平有明顯降低(P<0.05)，同時抗炎細胞因子IL-10明顯高于CRRT組；烏司他丁持續靜脈泵入，進一步抑制了炎癥介質對各個臟器的損傷，和CRRT組比較患者血乳酸水平、CRP，SOFA評分及APACHE-Ⅱ評分、氧合指數有明顯改善(P<0.05)，表明烏司他丁能夠抑制肺內炎癥反應，并且能夠改善肺的缺血-再灌注損傷。Karnad等[20]應用烏司他丁治療嚴重膿毒癥患者，發現患者炎癥介質水平、SOFA評分及APACHE-Ⅱ評分明顯降低，生命體征更穩定。在病死率的比較上，CRRT組和聯合組比較差異無統計學意義，但是在治療1周后，聯合組病死率較低，造成兩組差異不顯著可能與樣本量較小有關。

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Clinical study of ulinastatin combined with CRRT in the treatment of multiple organ dysfunction syndrome*

KangHongshan1，BaiYan2，LiuYajing1，WangJing1，LiuShuhong1，WangHuiqing1，DingFang1，CuiZhaobo1

(1.DepartmentofSevereMedicine,HutchisonInternationalPeaceHospital,Hengshui,Hebei053000,China;2.FirstDepartmentofGynaecologyandObstetrics,WomenandChildren′sHospitalofHengshuicity,Hengshui,Hebei053000,China)

Objective To evaluate the clinical curative effect of ulinastatin combined with CRRT in the treatment of multiple organ dysfunction syndrome(MODS).Methods Sixty-eight patients with MODS who were admitted to ICU from July 2013 to July 2015 were randomly divided into three groups:control group,CRRT group,combined group；Patients′ APACHE Ⅱ,SOFA scores level of inflammatory markers were recorded before treatment and after treatment of 72 hours and 7 days.The mortality of the three groups in ICU were compared.Results After 72 hours and a week of treatment， the level of IL-10,IL-6,TNF-α,WBC、PCT、CRP in CRRT group and combined group were significantly better than that of control group(P<0.05),and combined group were significantly better than that of CRRT group.Compared with the control group,the oxygen index,lactic acid,ALT significantly improved in CRRT group and combined group were better than control group,after 72 hours and a week of treatment(P<0.05),and the cornbined group was the most obvious.After a week of treatment,the mortality rate of CRRT group and combined group was significantly better than the control group (P<0.05),while there was no statistical differences between CRRT group and combined group(P>0.05).Conclusion Ulinastatin combined with CRRT is an effective method for the treatment of MODS.

ulinastatin;continuous renal replacement therapy;multiple organ failure

10.3969/j.issn.1671-8348.2017.11.011

河北省衡水市科研與發展計劃項目(13012Z)。 作者簡介:亢宏山 (1976-)，副主任醫師，碩士，主要從事重癥醫學研究。

R692.5

A

1671-8348(2017)11-1478-04

2016-11-01

2016-12-17)