內分泌失調性不孕癥的藥物聯合治療分析

高郁森，賀惠瓊，門立立，童小蘭

(廣東省惠州市第二婦幼保健院生殖中心，廣東 惠州516001)

內分泌失調性不孕癥的藥物聯合治療分析

高郁森，賀惠瓊，門立立，童小蘭

(廣東省惠州市第二婦幼保健院生殖中心，廣東 惠州516001)

目的 探討人絕經促性腺激素、克羅米芬聯合絨毛膜促性腺激素治療內分泌失調性不孕的臨床療效。方法 回顧性選取2015年7月至2016年11月在廣東省惠州市第二婦幼保健院生殖中心診斷并治療的內分泌失調性不孕患者122例，按隨機數字表法分組，對照組61例予以常規治療，研究組61例予以聯合用藥(克羅米芬、絨毛膜促性腺激素及人絕經性腺激素)治療，治療前后采血測定血清性激素水平，彩超檢測子宮內膜厚度及子宮血流動力學變化，同時對比臨床療效及妊娠率、排卵率狀況。結果 研究組患者的排卵率為83.61%(51/61)，對照組患者的排卵率為65.57%(40/61)，研究組顯著高于對照組(χ2=5.233，P<0.05)。研究組患者的生化妊娠率、臨床妊娠率分別為32.79%、19.67%，對照組分別為14.75%、6.56%，研究組顯著高于對照組(χ2值分別為5.473、4.604，均P<0.05)。研究組排卵日子宮內膜厚度、子宮動脈收縮期峰值血流速度(PSV)、搏動指數(PI)均顯著高于對照組(t值分別為5.745、4.792、2.130，均P<0.05)，而子宮動脈阻力指數(RI)顯著低于對照組(t=3.124，P<0.05)。兩組患者均未出現明顯不良反應，對照組在治療早期出現頭暈、惡心和食欲下降5例，研究組2例患者丙氨酸氨基轉移酶升高，2例胃腸道反應，停藥后恢復正常，兩組間不良反應發生率無統計學意義(χ2=0.120，P>0.05)。結論 聯合用藥在內分泌失調性不孕癥治療中有顯著性治療價值，療效確切，安全性較好。

人絕經促性腺激素；克羅米芬；絨毛膜促性腺激素；內分泌失調；不孕癥

導致女性不孕癥的重要因素之一為內分泌失調，據報道內分泌失調性不孕癥的發病率為不孕癥患者的20%～40%左右[1]。對于大多數女性來說，不僅會影響到家庭生活，還給廣大女性患者帶來了較大的生理和心理困擾[2-3]。因此，及時采取有效措施治療內分泌失調性不孕癥可以提高女性妊娠率。目前臨床采用藥物誘導排卵是治療內分泌失調性不孕癥的主要治療方法，臨床上多采用克羅米芬、絨毛膜促性腺激素、人絕經性腺激素三種藥物聯合治療，具有較高的應用前景[4]。為探討采用聯合用藥治療內分泌失調性不孕癥的臨床價值，本次研究探討人絕經促性腺激素、克羅米芬聯合絨毛膜促性腺激素治療內分泌失調性不孕的臨床研究，現報告如下。

1資料與方法

1.1臨床資料

選取2015年7月至2016年11月來廣東省惠州市第二婦幼保健院生殖中心診斷并治療的內分泌失調性不孕癥患者122例，入選標準：①基礎體溫測定黃體期≤10d；②超聲監測無明顯排卵征象或小卵泡(直徑≤16mm)排卵；③基礎性激素測定評估卵巢功能。所有患者子宮形態無異常，輸卵管正常通暢，孕激素試驗結果為陽性，經我院倫理委員會審核通過。排除標準：①排除因男性因素等其他因素導致的不孕患者；②排除存在子宮形態異?；颊撸虎叟懦屑に卦囼灣赎幮缘幕颊?；④排除多囊卵巢綜合征患者；⑤排除精神障礙不能正常交流患者；⑥排除存在心、肝、腎等器質性或免疫系統病變患者。對所有患者的資料進行回顧性分析。

1.2性激素測定

所有患者在治療前于月經第2～4天(閉經患者撤退性出血第2～4天)抽血查性激素，包括血清卵泡刺激素(follicle stimulating hormone，FSH)、黃體生成激素(Luteinizing hormone，LH)、雌二醇(estradiol，E2)、睪酮(testosterone，T)、催乳激素(prolactin，PRL)。

1.3促排卵方法

1.3.1對照組

共61例，予以常規促排卵治療，在月經開始后第3天口服氯米芬，50mg/d，1次/d，連續治療5d。于月經來潮第9～10d開始監測卵泡發育和子宮內膜發育情況，并觀察患者宮頸黏液狀況。若B超檢查，發現至少1個卵泡平均直徑≥18mm，一次性注射絨毛膜促性腺激素(human chorionic gonadotropin，hCG)10 000IU誘導卵泡，并囑患者在注射后的2d內同房。

1.3.2研究組

在對照組基礎上加用人絕經促性腺激素(human menopausal gonadotropin，HMG)，于月經開始后第3天肌肉注射HMG 150IU，隔日1次，于月經來潮第9～10天開始監測卵泡發育和子宮內膜發育情況，并觀察患者宮頸黏液狀況。若B超檢查卵泡直徑>16mm/內膜厚度>9mm時停用HMG，至少1個卵泡平均直徑≥18mm，一次性注射hCG 10 000IU誘導卵泡，并囑患者在注射后的2d內同房。

1.4 B超檢測

由專業人員于月經來潮第9～10天開始監測卵泡發育和子宮內膜發育情況，儀器使用美國GE公司陰道彩色多普勒超聲儀，子宮內膜厚度：選取縱斷凍結聲像，自一側子宮內膜強回聲與聲暈交界至另一側子宮內膜強回聲與聲暈交界，即雙層子宮內膜厚度，血流動力學包括子宮動脈收縮期峰值血流速度(peak systolic blood flow velocity，PSV)、搏動指數(pulsatility index，PI)和阻力指數(drag index，RI)。

1.5觀察指標

1.5.1排卵情況

判斷依據：①基礎體溫為雙相型；②B超提示至少有1個優勢卵泡成熟并排掉，B超發現卵泡消失或明顯變小，卵泡壁塌陷，形態不規則，壁厚，卵泡內出現密度較高光點，邊緣不連續或呈鋸齒狀，出現盆腔積液。

1.5.2妊娠情況

生化妊娠：空腹靜脈血檢測β-hCG≥5.1mIU/mL，臨床妊娠：經B超檢查可見宮腔內有孕囊、胚芽或胎心搏動。

1.6統計學分析

2結果

2.1兩組患者基本資料比較

兩組患者的年齡、不孕癥年限、孕次、產次、各項性激素檢測、治療前月經結束后的2～3d子宮內膜厚度、子宮動脈各項血流指數均無統計學意義(均P>0.05)，見表1。

項目對照組(n=61)研究組(n=61)tP年齡(歲)27.67±3.5827.83±3.621.032>0.05不孕癥年限(年)2.36±0.972.54±1.030.961>0.05孕次1.26±0.751.34±0.980.874>0.05產次0.79±0.430.85±0.540.450>0.05FSH(mIU/mL)7.24±2.018.21±1.970.991>0.05LH(mIU/mL)16.27±5.5815.32±5.520.564>0.05PRL(μg/L)14.34±2.6416.28±2.801.101>0.05E2(pmol/L)262.17±18.42259.89±18.500.234>0.05T(nmol/L)2.34±0.452.32±0.470.444>0.05子宮內膜厚度(mm)5.73±0.565.81±0.490.775>0.05子宮動脈血流 PSV(cm/s)29.36±3.2428.98±3.310.433>0.05 PI2.65±0.422.64±0.400.321>0.05 RI0.88±0.040.87±0.040.289>0.05

2.2兩組患者排卵率比較

研究組患者的排卵率為65.57%(40/61)，對照組患者的排卵率為83.61%(51/61)，研究組顯著高于對照組(P<0.05)，見表2。

表 2 兩組患者排卵率比較[n(%)]

Table 2 Comparison of ovulation rate between two groups[n(%)]

2.3兩組患者妊娠率比較

研究組患者的生化妊娠率、臨床妊娠率分別為32.79%、19.67%，對照組分別為14.75%、6.56%，研究組顯著高于對照組(均P<0.05)，見表3。

表 3 兩組患者妊娠率比較[n(%)]

Table 3 Comparison of pregnancy rate between two groups[n(%)]

2.4兩組患者排卵日子宮內膜及子宮動脈血流情況比較

研究組排卵日子宮內膜厚度、子宮動脈PSV、PI均顯著高于對照組(均P<0.05)，而子宮動脈RI顯著低于對照組(P<0.05)，見表4。

項目對照組(n=40)研究組(n=51)tP內膜厚度(mm)6.35±0.638.24±0.865.745<0.05子宮動脈血流 PSV(cm/s)32.61±4.1936.25±4.474.792<0.05 PI2.31±0.312.89±0.272.130<0.05 RI0.86±0.030.76±0.023.124<0.05

2.5兩組患者安全性分析

兩組患者均未出現明顯不良反應，對照組促排卵期間無明顯不適主訴，治療早期出現頭暈、惡心和食欲下降5例；研究組2例患者丙氨酸氨基轉移酶升高，2例胃腸道反應，停藥后恢復正常，經停藥或對癥處理后癥狀消失，對研究未產生任何影響，兩組間不良反應發生率無統計學意義(χ2=0.120，P>0.05)。

3討論

3.1女性內分泌失調與不孕癥

導致女性不孕癥的影響因素極多，其中內分泌失調是女性不孕癥的重要原因之一，近些年來其發生率也呈逐漸升高趨勢。隨著科技進步和人類文化素質的提高，人們對內分泌失調有了更深入的認識，使得內分泌失調患者就診率增加。內分泌系統通過分泌多種激素來維持內環境的穩定及各項生理功能平衡，這種穩定一旦被打破，會引起各種不適癥狀，在女性身上表現尤其明顯[5]。如何采取及時、有效的治療措施成為醫務人員需要解決的關鍵問題?，F階段藥物治療是內分泌失調性不孕癥的主要方法，可以誘發機體排卵。

3.2女性內分泌失調性不孕癥促排卵治療

目前克羅米芬是臨床促進排卵藥物中最有效、最常用的藥物，可應用于不孕癥，臨床有效率達到40%左右[6]。小劑量時可誘發排卵；而人絕經促性腺激素可以很好地刺激卵泡的生長發育，有效的促進卵泡發育和成熟，促進排卵，然而單獨使用劑量較大，且治療效果難以令人滿意。隨著研究的不斷深入，聯合用藥治療給內分泌失調性不孕患者帶來了廣闊前景。hCG、氯米芬及HMG這些藥物在治療女性患者內分泌失調性不孕有著非常顯著的效果，不同的藥物在進行治療時所發揮的作用各不相同。

大量文獻報道聯合使用多種藥物對內分泌失調性不孕癥患者進行治療，可促進治療效果得到顯著提高，值得臨床推廣應用[7]。本研究結果顯示，聯合用藥組患者的排卵率為65.57%，對照組患者的排卵率為83.61%，研究組顯著高于對照組(P<0.05)，且研究組患者的生化妊娠率、臨床妊娠率分別為32.79%、19.67%，對照組分別為14.75%、6.56%，研究組顯著高于對照組(均P<0.05)，充分說明了氯米芬、絨毛膜促性腺激素及人絕經性腺激素聯合用藥的臨床有效性。

3.3促排卵治療對子宮內膜及子宮動脈血流的影響

子宮內膜容受性是指子宮內膜對囊胚的接受能力，是影響胚胎植入的重要因素之一。與子宮內膜容受性相關因素包括內膜厚度及子宮血流指數等，子宮內膜解剖學參數和子宮血流灌注情況與內膜容受性可能存在相關性。子宮內膜的發育需要有良好的血流來提供營養保障，據報道子宮內膜厚度變化與子宮動脈RI值呈負相關性，子宮動脈RI值增高可能是不孕癥發病主要原因。Kasius等[8]的一篇Meta分析顯示子宮內膜厚度≤7mm者臨床妊娠率與>7mm者差異有統計學意義。本研究結果顯示，研究組排卵日子宮內膜厚度、子宮動脈PSV、PI均顯著高于對照組(均P<0.05)，而子宮動脈RI顯著低于對照組(均P<0.05)，提示研究組促排卵方案增加子宮動脈血流量，明顯降低子宮動脈RI，增加血流灌注量，可能使子宮內膜容受性升高，為受精卵著床創造良好的內環境。

綜上所述，本次研究發現采用聯合用藥在內分泌失調性不孕癥治療中有顯著性治療價值，療效確切，安全性較好，值得推廣。然而本次研究有限，關于聯合用藥在內分泌失調性不孕癥治療中的應用價值需要循證醫學來證實。

[1]楊杏娟,陳寶瓊.內分泌失調性不孕癥采用聯合用藥治療的臨床價值探析[J].中國醫學創新,2015,12(21):42-44.

[2]王亞男,聞搖姬.358例不孕癥患者心理因素的調查與研究[J].現代婦產科進展,2015,24(11):861-862,866.

[3]張海苗,張永愛.不孕癥婦女與健康孕婦焦慮抑郁的比較[J].中國婦幼健康研究,2013,24(4):509-510,519.

[4]Lansakara N,Wickramasinghe A R,Seneviratne H R. Feeling the blues of infertility in a South Asian context:pschological well being and associated factors among SriLankan women with primary infertility[J].Women Health,2011,51(4):383-399.

[5]丁紅霞.聯合用藥治療內分泌失調性不孕癥的臨床分析[J].當代醫學,2015,21(24):147-148.

[6]李紅欣,張松菲,任雪璞,等.克羅米芬聯合人絕經期促性腺激素治療內分泌失調性不孕癥的臨床效果觀察[J].臨床合理用藥雜志,2014,7(11A):78-79.

[7]秦紅,文艷敏.聯合用藥治療內分泌失調性不孕癥的療效觀察[J].實用婦科內分泌雜志:電子版,2016,3(1):77-78.

[8]Kasius A, Smit J G, Torrance H L,etal.Endometrial thickness and pregnancy rates after IVF: a systematic review and Meta-analysis[J].Hum Reprod Update,2014,20(4):530-541.

[專業責任編輯：呂淑蘭]

Combination medication therapy for endocrine disorders of infertility

GAO Yu-sen, HE Hui-qiong, MEN Li-li, TONG Xiao-lan

(ReproductiveCenter,HuizhouSecondMaternalandChildHealth-careHospitalofGuangdongProvince,GuangdongHuizhou516001,China)

Objective To explore the clinical effect of human menopausal gonadotropin (HMG) and clomiphene combined with human chorionic gonadotropin (hCG) on treatment of endocrine disorders of infertility. Methods Altogether 122 cases of endocrine disorders of infertility diagnosed and treated in Reproductive Center of Huizhou Second Maternal and Child Health-care Hospital of Guangdong Province were retrospectively selected and divided randomly into two groups with 61 cases in each group. Patients in control group received conventional therapy, while patients in experiment group received combination medication therapy (clomiphene, HCG combined with HMG). Levels of serum sex hormones in blood samples were measured and endometrial thickness and uterine hemodynamic changes were detected by color Doppler ultrasound before and after treatment. Clinical efficacy, pregnancy rate and ovulation rate were compared. Results Ovulation rate of patients in the experiment group was 83.61% (51/61), and that of patients in the control group was 65.57% (40/61). It was significantly higher in the experiment group than in the control group (χ2=5.233,P<0.05). Biochemical pregnancy rate and clinical pregnancy rate of patients in the experiment group were 32.79% and 19.67%, respectively, and those in the control group were 14.75% and 6.56%, respectively. Those was significantly higher in the experiment group than in the control group (χ2value was 5.473 and 4.604, respectively, bothP<0.05). Endometrial thickness on ovulation day, uterine artery peak systolic velocity (PSV), pulsatility index (PI) in the experiment group were significantly higher than those in the control group (tvalue was 5.745, 4.792 and 2.130, respectively, allP<0.05), but resistance index (RI) of uterine artery was significantly lower (t=3.124,P<0.05). No obvious adverse reactions occurred in either group. Dizziness, nausea and loss of appetite in early treatment appeared in five cases in the control group. Two patients in the experiment group had elevated alanine aminotransferase, and 2 cases had gastrointestinal reaction. All restored to normal after drug withdrawal. Incidence of adverse reactions between two groups had no significant difference (χ2=0.120,P>0.05). Conclusion Combination medication therapy has significant therapeutic value in endocrine disorders of infertility with exact curative effect and high safety.

human menopausal gonadotropin (HMG); clomiphene; human chorionic gonadotropin (HCG); endocrine disorder; infertility

2017-01-06

高郁森(1978-)，女，副主任醫師，博士研究生，主要從事婦女生殖遺傳的研究。

10.3969/j.issn.1673-5293.2017.03.032

R711

A

1673-5293(2017)03-0317-03