自噬與腫瘤的關系研究

摘要：自噬是一個吞噬自身細胞質蛋白或細胞器并使其包被進入囊泡，并與溶酶體融合形成自噬溶酶體，降解其所包裹的內容物的過程。近年來，許多學者發現自噬與腫瘤的關系密切，自噬影響腫瘤的發生和發展過程。本文將從自噬與腫瘤的相關理論入手，探討自噬在腫瘤中的雙重作用：第一，自噬抑制腫瘤的作用；第二，自噬促進腫瘤的作用，最后針對自噬相關的腫瘤治療方法給出一點粗略的見解。

關鍵詞：自噬；腫瘤發生；治療方法

1 自噬與腫瘤的相關理論

噬（autophagy）是由 Ashford 和 Porter 在 1962 年發現細胞內有“自己吃自己”的現象后提出的，是指從粗面內質網的無核糖體附著區脫落的雙層膜包裹部分胞質和細胞內需降解的細胞器、蛋白質等成分形成自噬體（autophagosome），并與溶酶體融合形成自噬溶酶體，降解其所包裹的內容物，以實現細胞本身的代謝需要和某些細胞器的更新[1]。自噬在機體的生理和 病理過程中都能見到，其所起的作用是正面還是負面的尚未完全闡明，對腫瘤的研究尤其如此，值得關注。根據細胞物質運到溶酶體內的途徑不同，自噬分為以下幾種：①大自噬：由內質網來源的膜包繞待降解物形成自噬體，然后與溶酶體融合并降解其內容物；②小自噬：溶酶體的膜直接包裹長壽命蛋白等，并在溶酶體內降解；③分子伴侶介導的自噬（CMA）：胞質內蛋白結合到分子伴侶后被轉運到溶酶體腔中，然后被溶酶體酶消化。

腫瘤生長環境的特點是低氧和低營養。低氧表現為腫瘤組織中氧的減少和氧分壓的降低。在正常組織中，氧分壓為40-60mmHg，而在腫瘤組織中，有超過半數細胞的氧分壓平均值低于10mmHg。低營養表現為腫瘤細胞中可以利用的能量物質、維生素、礦物質等不足。例如，在普通乳腺組織中，葡萄糖水平為5mmol，而在乳腺癌組織中卻是0-2mmol。氧氣和營養物質的不足意味著腫瘤細胞需要一些其他的代謝途徑來滿足其正常的能量供給。因此，在供血不太豐富的腫瘤細胞中會出現自噬體的形成。此外，在凋亡缺陷型腫瘤組織中，抑制自噬甚至可以導致細胞壞死。這些數據說明，自噬對部分腫瘤細胞的生存是必不可少的。

2 自噬在腫瘤中的雙重作用

2.1 自噬對腫瘤的抑制作用

自噬能夠清除損傷的細胞器和錯誤折疊的蛋白質。如果有錯誤折疊的蛋白質存在，相當于細胞具有了非遺傳性的突變，而且細胞內的氧化壓力也會增加，這兩者都會對細胞造成損傷，使細胞器的損傷則更嚴重。例如，內質網的損傷，將迫使細胞執行適應性程序以維持機體的正常運行。這些變化都必將直接或間接地影響DNA的序列、結構和功能，而較嚴重的DNA損傷，尤其是抑癌基因的突變，正是癌癥發生的重要內因。此外，在自噬功能受損時，還可能因為有害物質的積累，進而導致細胞發生重編程，如 NF-KB的激活等.此外，在哺乳動物中，已經有實驗發現自噬受損可以導致乳腺癌的發生。

腫瘤細胞的衰老也是抑制腫瘤的一種重要手段，而自噬恰好對腫瘤細胞的衰老過程起著一定的調控作用。研究發現，誘導細胞自噬將促進細胞的衰老，一些天然提取組分，如從Radix Ophiopogon Japonicus中提取的Ophiopogonin B，可以使肺癌細胞發生自噬并導致細胞周期阻滯在G0/G1時期。而細胞周期阻滯將導致癌細胞出現增殖速率下降、侵襲力降低等衰老表現[2]。當用自噬抑制劑處理這類被阻滯的癌細胞時，細胞將重新進入細胞周期循環，這說明自噬確實能夠調節癌細胞周期進而調控細胞的衰老。此外，衰老細胞又會通過自噬依賴的途徑被免疫系統清除。衰老細胞自噬水平顯著升高，促進衰老細胞形成了特殊的分泌表型，持續表達和分泌一些激活免疫系統的細胞因子，因此能夠被一些免疫細胞捕獲并清除。當自噬受損時，相應細胞因子的產生就會受到阻礙，免疫系統清除這些細胞的過程也會受到延遲。

2.2 自噬對腫瘤的促使作用

腫瘤細胞由于增長較快，物質代謝也較快，因而無論是就營養物質角度還是能量角度，其常處于饑餓狀態。自噬能夠分解蛋白質、細胞器，從而產生少量氨基酸或三羧酸循環底物等營養物質，并提供適當能量，幫助腫瘤細胞生存，保護細胞器功能。由于腫瘤細胞增殖較快、代謝速率較高，易引起線粒體功能障礙，從而加劇了細胞的營養障礙，同時線粒體損傷可能導致細胞內氧化應激，產生大量氧自由基，導致腫瘤細胞壞死。細胞內自噬的存在則能夠調整細胞器功能，防止線粒體腫脹、吞噬、分解損傷的細胞器，維持細胞內代謝穩定。

對于上皮細胞來說，細胞間或細胞-細胞外基質聯絡接觸是非常重要的。一旦失去了這類聯絡接觸便會發生失巢凋亡現象。腫瘤細胞要在循環系統內存活或向遠處轉移，必須能夠抵抗失巢凋亡。自噬能夠幫助上皮細胞抵抗凋亡，同時在沒有細胞外基質提供營養物質的情況下，自噬能夠為腫瘤細胞提供營養物質和代謝能量。自噬能夠使向遠處轉移的腫瘤細胞進入休眠狀態，減少代謝消耗，從而減少代謝應激\"在循環過程中存活下來，形成微轉移灶。

3 自噬相關的腫瘤治療

3.1 調節自噬與腫瘤預防

研究表明[3]，熱休克蛋白HSP-90能通過抑制 NF-KB的功能使自噬相關基因BECN1的轉錄水平降低，導致細胞自噬活動減弱從而促進腫瘤的發生。許多惡性腫瘤在形成之前都要經歷一個癌前病變的過程。癌前病變經過合理的治療可以被逆轉從而防止惡性腫瘤的發生，而抑制自噬卻能夠加速癌前病變的發展。因此，對處于癌前病變的細胞的自噬能力進行調節增強自噬可能成為一種對惡性腫瘤進行二級預防的新策略。

3.2 自噬抑制劑的運用

細胞自噬的一個重要功能就是清除損傷的蛋白質、細胞器等。在癌細胞中，自噬的這一作用防止了癌細胞的細胞器及DNA的過度損傷，從而對基于誘發細胞損傷而發揮抑癌效果的藥物產生了不小的阻力。因此，這類藥物與自噬抑制劑聯合應用也許是一個更有效的誘發細胞死亡的治療途徑。例如，當自噬受阻時，西拉美新（siramesine）這一溶酶體損傷藥物會造成更多癌細胞死亡[4]。

3.3 自噬誘導劑的運用

目前已經發現多種藥物都能夠通過持續激活自噬進而觸發自噬性細胞死亡。例如，硫鏈絲菌素能夠促進人非小細胞肺癌細胞的自噬性死亡；白藜蘆醇（RSV）能夠通過誘導腫瘤細胞自噬性死亡來抑制其生長；三氧化二砷（AS2O3）在低濃度（2umol/L）時，誘導惡性神經膠質瘤細胞死亡的方式同樣為自噬性細胞死亡。

參考文獻：

[1]肖孟景，李利根.自噬調控過度炎癥研究進展，生理學報，2014，66（6）：39-40.

[2]Lozy F，Karantza V. Autophagy and cancer cell metabolism. Semin Cell Dev Biol.2014，23（4）：395-401.

[3]陳科，程漢華，周榮家.自噬與泛素化蛋白降解途徑的分子機制及其功能[J].遺傳，2012（1）：7-8.

[4]黃蓉，韋曦.自噬效應蛋白Becilinl的研究進展[J].中外醫學研究，2011（9）：159.